卵巢癌的临床研究进展

卵巢癌临床研究进展山东大学齐鲁医院孔北华在美国，卵巢癌发病率占女性生殖器官恶性肿瘤的第二位，死亡率位居生殖器官恶性肿瘤之首。根据美国癌症协会（theAmericanCancerSociety）推计，2004年美国卵巢癌新发病例25580例，死亡16090例。妇女一生的卵巢癌发病几率为1/70(1.4%).卵巢癌患者确诊时约2/3已届晚期，晚期卵巢癌经标准治疗后（肿瘤细胞减灭术及铂类为基础的联合化疗）虽有2/3可以达到临床完全缓解（CCR），但其中2/3患者5年内还要复发。一旦复发，难以治愈。战胜卵巢癌是妇科肿瘤医师当前面临的最大挑战。卵巢癌的筛查手段CA125的阳性预测值仅有10%－35%。由于其特异性还不理想，不能作为卵巢癌的筛查方法TVS用于筛查亚临床期的卵巢癌，其敏感性明显高于CA125，TVS的阳性预测值是可以接受的，但值得重视的是它的特异性由于CA125和TVS都存在一定的假阳性率，阻碍了它们单独用于普通人群的筛查。寻找新的特异性和敏感性均较高的肿瘤标记物，或者多种筛查方法的结合，会有较高的临床意义。筛查的目标人群乳腺癌或卵巢癌家族中的成员BRCA1或BRCA2基因突变携带者。BRCA1或BRCA2胚系突变者一生中卵巢癌发病机率13%－20%（一般妇女1.4%－1.7%）只有乳腺癌家族史，但乳腺癌发病较早的妇女。对于以上高危妇女，目前的观点是推荐应用血清CA125和TVS进行筛查。卵巢癌的预防策略预防性卵巢切除口服避孕药输卵管结扎口服阿斯匹林预防性卵巢切除MemorialSloan-KetteringCancerCenter的Barakat报道，预防性卵巢切除180例(卵巢癌家族史的高危患者)3例卵巢隐性癌（卵巢癌2例，输卵管癌1例）3例来自乳腺的卵巢转移癌平均随访18个月，1例术后17个月发生原发性腹膜癌（GynecolOnco,2002;84:284)预防性卵巢切除西雅图华盛顿大学Leeper(2002)年报道，预防性卵巢切除30例，5例临床隐性癌输卵管癌3例卵巢癌1例原发性腹膜癌1例（GynecolOnco,2002;84:284)口服避孕药使用口服避孕药(OC)卵巢癌发生危险性减少40%~80%，持续应用效果提高OC4y，减少30%OC5-11y，减少60%OC＞12y，减少80%（AmJEpidemiol.2000;152:233-41）输卵管结扎输卵管结扎对卵巢癌发生具有保护作用，但对BRCA1和BRCA2突变者无保护作用。Narod(2001)进行病例对照研究，卵巢癌发生率输卵管结扎组30/173（18%）对照组60/173（35%）OR0.37(95%CI0.21~0.63)（Lancet,2001;357(9267):1467-70）非甾体消炎药的应用非甾体消炎药(NSAID)与卵巢癌发生的关系仍有争议，Cramer进行病例对照研究，普通人群563例,卵巢癌患者523例，结果OR95%CIParacetamol0.390.21-0.70Aspirin0.750.52-1.10Ibuprofen1.030.64-1.64Paracetamol的应用与卵巢癌发病风险呈成负相关（Lancet,1998;351(9096):104-7）非甾体消炎药的应用Moysich(2001)进行病例对照研究，对普通人1094例,卵巢癌547例，结果OR95%CIAspirin1.000.73-1.39paracetamol0.560.34-0.86Paracetamol(7+pills)0.320.09-1.10paracetamol的应用可降低卵巢癌的发病风险（CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2001;10(8):903-6）非甾体消炎药的应用Akhmedkhanov（2001）进行病例对照研究，发现OR95%CIAspirin×5y0.360.11-1.18Aspirin＞3/w×6m0.560.34-0.86aspirin的应用与卵巢癌的发病风险呈负相关（PrevMed,2001;33(6):682-7）非甾体消炎药的应用FriisS（2002）conductedapopulation-basedcohortstudy，39,946例，随访9年OR95%CIparacetamol0.900.60-1.20Paracetamol对卵巢癌发病无保护作用（IntJCancer,2002;97(1):96-101）卵巢癌筛查新技术——血清蛋白质组学(proteome)蛋白质组(proteome)是由澳大利亚学者Wilkins于1994年首次提出的一个术语，指一个细胞或一个组织的基因组所表达的全部蛋白质卵巢癌筛查新技术——血清蛋白质组学(proteome)肿瘤蛋白质组学包括两个研究范畴：表达蛋白质组学和功能蛋白质组学。表达蛋白质组学的研究目的是寻找特定的组织、体液或血清中差异表达的蛋白质，从而确立特异性肿瘤标志物，为肿瘤的早期诊断和治疗监测提供理论依据。卵巢癌筛查新技术——血清蛋白质组学(proteome)Petricoin(2002)利用已经建立的标准方法测定:卵巢癌患者55例，均为阳性测定对照组66例63例结果符合敏感性100%95%CI93%-100%特异性95%95%CI87%-99%阳性预测值94%95%CI84%-89%卵巢癌筛查新技术——血清蛋白质组学(proteome)CA125测定上述标本:阳性预测值仅为35%。特别令人激动的是18例Ⅰ期卵巢癌用血清蛋白谱分析技术均获得正确诊断。(Lancet,2002,359:572-577)全面分期手术近年来，特别强调全面分期手术（comprehensivestaginglaparotomy）在早期上皮性卵巢癌治疗中的价值。未经此种手术分期，一些肉眼所见的所谓“早期”卵巢癌约1/5实际上却是晚期卵巢癌。全面系统清除腹膜后淋巴结是全面分期手术的重要内容。将真正的Ⅰ期卵巢癌根据全面探查再分为高危、低危，对选择辅助治疗措施十分重要。Ⅰ期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据——细胞分化日本Dokkyo大学的Sakurai报道，141例Ⅰ期卵巢癌全面分期手术（comprehensivestagingsurgery）肉眼“Ⅰ期”卵巢癌有16.9%腹膜后淋巴结阳性（ⅢC）平均切除淋巴结61个（32~103）全面系统清除腹膜后淋巴结可提高阳性淋巴结发现率细胞分化是淋巴结转移的最重要决定因素（ASCO2002，Abstract801)Ⅰ期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据——细胞分化Vergote(2001)对5项研究中的1545例Ⅰ期上皮性卵巢癌资料进行荟萃分析（meta-analysis）最重要的预后影响因素：细胞分化程度其次：手术前肿瘤包膜有无破裂亚分期、腹水、肿瘤大小、组织学类型等因素并无预后价值。（Lancet,2001,357(9251):176-182）卵巢癌最重要的预后因素——肿瘤细胞减灭术Meigs（1934）提出：盆腔肿瘤细胞减灭术的概念Griffiths直到41年后（1975）首次发现——卵巢癌患者的生存期与手术残存肿瘤体积大小呈负相关。许多回顾性分析证实了上述结论。但人们一直在怀疑肿瘤细胞歼灭术本身对患者生存期延长发挥的作用到底有多大。卵巢癌最重要的预后因素——肿瘤细胞减灭术Covens(2000)认为卵巢癌患者的预后、生存期、细胞减灭术能否成功是肿瘤本身内在生物学特性所决定的，并非由手术所左右。(GynecolOncol,2000;78:269-274)卵巢癌最重要的预后因素——肿瘤细胞减灭术Robert(2002)对1989-1998年国际上所进行的81项晚期卵巢癌研究资料6885例进行了荟萃分析（meta-analysis）结果:理想减灭术是一项独立的预后因素，其实施比例决定了平均生存时间的长短。理想减灭术每增加10%，平均生存时间将增加5.5%。卵巢癌最重要的预后因素——肿瘤细胞减灭术理想减灭术≤25%的患者群:平均生存期22.7个月＞75%的患者群:平均生存时间33.9个月与前者相比生存时间延长50%。本分析同时显示平均生存时间与铂类药物剂量强度无明显相关性。（JClinOncol,2002;）二次探查术二次探查手术的目的在于了解盆腹腔有无复发癌灶，作为进一步监测和治疗的依据。对于二次探查手术的临床价值，目前存在争议，一般主张仅用于临床试验对于Ⅰ期上皮性肿瘤、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，不主张行二次探查手术；对于晚期上皮性卵巢癌，即使二次探查手术阴性的患者仍有50%复发率。中间性肿瘤细胞减灭术——引起更大争议对初次手术难以切除干净的晚期卵巢癌患者，先行几个疗程的化疗，再行肿瘤细胞减灭术，被称为“中间性”肿瘤细胞减灭术（Intervaldebulkingsurgery,IDS）。中间性肿瘤细胞减灭术——引起更大争议EORTC（1995）大规模前瞻随机对照研究，对319例晚期卵巢癌患者首先采用PC（顺铂+环磷酰胺）方案化疗3个疗程无疾病进展的140例：肿瘤细胞减灭+化疗3个疗程无疾病进展的对照组138例：仅化疗3个疗程中间性肿瘤细胞减灭术——引起更大争议疾病缓解期（月）总生存期（月）手术组1826非手术对照组1320中间性肿瘤细胞减灭术有其治疗价值（NEnglJMed,1995;332:629-634）P＜0.05中间性肿瘤细胞减灭术——引起更大争议Rose(2002)报告GOG152号方案结果，病例总数550例，先行3个疗程PT(顺铂+紫杉醇)方案化疗平均生存期(月)疾病缓解期(月)手术组3210.5非手术组3310.8中间性手术并无治疗价值(ASCO,2002,Abstract802)P＞0.05中间性肿瘤细胞减灭术——引起更大争议分析上述研究对立的结果，可能与两项研究存在偏性有关，如化疗方案、Ⅳ期患者例数、残留灶大小、手术医师技能、患者体质评分等。目前EROTC正在进行另一项研究，探索中间性手术时机、适当的化疗方案，以最终确定中间性手术的应用价值。晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁PAC方案（80年代）顺铂(cisplatin）50mg/m2阿霉素(doxorubicin)50mg/m2环磷酰胺(cylophophamide)500mg/m2PC方案（80年代）顺铂(cisplatin）50or75mg/m2环磷酰胺(cylophophamide)750~1000mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁PT方案（90年代）顺铂(cisplatin)50or75mg/m2紫杉醇（paclitaxel)135or175mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁CP方案（2000）卡铂(carboplatin）AUC5or6紫杉醇(paclitaxel)135or175mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁CD方案（2002）卡铂(carboplatin）AUC5or6多西紫杉醇（doxotaxel)75mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁Vasey(2002)报道了SCOTROC所进行的CP与CD的随机对照研究结果平均疾病缓解时间:15.1vs15.4个月2年生存率:65.4%vs69.8%CD组毒副作用轻于CP组,生活质量优于CP组，且多西紫杉醇可因1h内快速滴注的特点，适用于门诊化疗。P＞0.05晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁铂类为基础的化疗方案优于非铂类方案铂类联合方案优于铂类单药方案卡铂与顺铂相比疗效无统计学差异晚期上皮性卵巢癌诱导化疗方案的变迁目前正在进行GOG182号方案（欧洲ICON5）：比较脂质体阿霉素、吉西他宾、拓扑替康分别加入到紫杉醇卡铂标准方案中形成二联序贯或三联方案的价值预计2004年入组结束，2005-2006年公布结果腹腔化疗目前，腹腔化疗用于卵巢癌的治疗，原则上用于：种植在腹腔脏器表面或腹膜表面的微小病灶全身化疗失败、耐药或复