慢性淋巴细胞白血病(CLL) 指南解读

慢性淋巴细胞白血病（CLL）指南解读内容•CLL概述及临床诊疗指南/共识•2013年NCCNCLL指南(v1)解读–诊断与评估–推荐治疗方案–支持治疗、疗效定义及预后•相关研究•总结CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3CLL流行病学•CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。1•男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。2美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，3欧洲分别为5.87和4.01。4•CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，5发病率随年龄增长快速上升。•预计2013年全球新诊断CLL病例约为15680例，其中男性9720例，女性5960例。11.SiegelR,etal.CACancerJClin2013;63:11-30.2.HernándezJA,etal.Cancer1995;75:381-94.3.YamamotoJF,GoodmanMT.CancerCausesControl2008;19:379-90.4.SantM,etal.Blood2010;116:3724-34.5.SmithA,etal.BrJCancer2011;105:1684-92.国内外CLL临床指南/共识中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）内容•CLL概述及临床诊疗指南/共识•CLL指南解读–诊断与评估–推荐治疗方案–支持治疗、疗效定义及预后•相关研究•总结诊断标准•外周血B淋巴细胞≥5×109/L，且≥3个月；或者B淋巴细胞＜5×109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。•血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞＜55%。血液细胞学•典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-•某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性免疫表型NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。•淋巴结和/或脾、肝肿大•骨髓浸润所致的血细胞减少•外周血B细胞5×109/L。中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。•B淋巴细胞绝对值计数＜5000/mm3•所有淋巴结均＜1.5cm•无贫血，无血小板减少•无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）诊断标准：CLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLLB-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378诊断标准：CLL相关检查基本项目•体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小•体能状态•B症状：盗汗、发热、体重减轻•CBC、白细胞分类、血小板计数•LDH•生化常规•乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）•MUGA扫描/超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）•育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）有助于诊断的检查•免疫球蛋白定量•网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验•应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）•β2-微球蛋白•尿酸•初始治疗时骨髓活检（±穿刺涂片）•讨论生育问题和精子储存•PET扫描可协助引导淋巴结活检NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3诊断标准：CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞＞15,000/mcL，骨髓淋巴细胞＞40%低危I0期伴淋巴结肿大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血红蛋白＜11.0g/dL或红细胞压积＜33%高危IV0-III期伴血小板＜100,000/mcL高危分期描述A血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区＜3个B血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区≥3个C血红蛋白＜10g/dL和/或血小板＜100,000/mm3以及不管受累淋巴结区多少Rai分期系统1Binet分期系统21.RaiKR,etal.Blood1975;46:219-34.2.BinetJL,etal.Cancer1981;48:198-206.鉴别诊断B幼稚淋细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（HCL）套细胞淋巴瘤（MCL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）滤泡淋巴瘤（FL）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞5109/L。中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）鉴别诊断：形态学特征形态学特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL细胞大小小中中/大中小很小染色质成块致密疏松/棉絮状斑点状致密致密核仁无/小显著无无/小无无核形规则规则肾形切迹规则核裂细胞质甚少中丰富/绒毛中少甚少中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）鉴别诊断：免疫表型免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL积分3~50~201~20~20~1CD5++-/+阴性+++-CD23++-/+阴性-/+-/+-/+sIg弱表达强表达强表达强表达强表达强表达FMC7-/+++++++++++CD79b弱表达强表达中等表达强表达强表达强表达CCND1阴性阴性弱表达阳性阴性阴性中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）鉴别诊断：FISHFISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在无存在存在无del(11q)20%存在无存在存在无+1215%罕见罕见/无罕见无罕见del(17p)10%50%无存在罕见无/罕见t(11;14)无存在无无t(14;18)无无无存在del(7q)/+3无无存在无中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）治疗指征符合下述任何一项即开始治疗。•进行性骨髓衰竭•巨脾（左肋缘下6cm）•巨块型淋巴结肿大（10cm）•进行性淋巴细胞增多•淋巴细胞数（200109/L）•自身免疫性溶血性贫血/血小板减少•明显的疾病相关症状：乏力（严重）出汗体重下降非感染性发热•患者意愿•临床试验不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）内容•CLL概述及临床诊疗指南/共识•CLL指南解读–诊断与评估–推荐治疗方案–支持治疗、疗效定义及预后•相关研究•总结不伴del(11q)或del(17p)的CLLNCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3不伴del(11q)或del(17p)的CLL——体弱或有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）•苯丁酸氮芥±利妥昔单抗•利妥昔单抗（单药）•皮质类固醇间断冲击治疗(NCCN指南推荐)NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3不伴del(11q)或del(17p)的CLL——一线治疗方案年龄≥70岁、或有合并症的＜70岁的患者：•苯丁酸氮芥±利妥昔单抗•BR（苯达莫司汀[第一周期70mg/m2，如可耐受则增加至90mg/m2]、利妥昔单抗）•环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗•阿仑单抗•利妥昔单抗•氟达拉滨±利妥昔单抗•来那度胺*•克拉屈滨年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症的患者：•化学免疫治疗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）BR(NCCN指南推荐)NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3无del(17p)或del(11q)、细胞遗传学不明的初诊CLL一线治疗推荐存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨）：•苯丁酸氮芥±泼尼松•环磷酰胺±泼尼松•利妥昔单抗单药•皮质类固醇冲击疗法≥70岁或存在严重伴随疾病的＜70岁患者：•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗•利妥昔单抗单药•氟达拉滨+利妥昔单抗•氟达拉滨＜70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗：•FCR•氟达拉滨+利妥昔单抗•氟达拉滨+环磷酰胺•氟达拉滨•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南.（2011年版）不伴del(11q)或del(17p)的CLL——复发/难治性病例治疗方案短期缓解（年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症）：•化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗剂量调整的EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）•Ofatumumab•来那度胺±利妥昔单抗•阿仑单抗±利妥昔单抗•HDMP+利妥昔单抗年龄≥70岁患者的短期缓解：•化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀±利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗•苯丁酸氮芥±利妥昔单抗（如果用作一线治疗）•Ofatumumab•来那度胺±利妥昔单抗*•阿仑单抗±利妥昔单抗•利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）长期缓解：•重复一线治疗方案，直至获得短期缓解(NCCN指南推荐)NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3不伴del(11q)或del(17p)的CLL——复发/难治性病例治疗方案短期缓解（年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症）：•化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗剂量调整的EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）•Ofatumumab•来那度胺±利妥昔单抗•阿仑单抗±利妥昔单抗•HDMP+利妥昔单抗年龄≥70岁患者的短期缓解：•化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀±利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗•苯丁酸氮芥±利妥昔单抗（如果用作一线治疗）•Ofatumumab•来那度胺±利妥昔单抗*•阿仑单抗±利妥昔单抗•利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）长期缓解：•重复一线治疗方案，直至获得短期缓解(NCCN指南推荐)NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南.2012v3无del(17p)或del(11q)、伴del(11q