肾小球肾炎

第十一章泌尿系统疾病(DiseasesofUrinarySystem)病理教研室张景航教学内容肾小球肾炎肾盂肾炎肾和膀胱常见肿瘤解剖生理：泌尿系统由肾、输尿管、膀胱和尿道组成。概述｜Overview概述｜Overview表面观概述｜Overview肾锥体肾乳头髓放线皮质迷路肾柱皮质纤维囊切面观概述｜Overview肾单位是由肾小球及其相连的肾小管组成。概述｜Overview肾小球由血管球和肾球囊构成。概述｜Overview血管球毛细血管腔的血液滤入肾小囊腔形成原尿血管腔肾小囊腔血细胞小分子物质大分子物质概述｜Overview肾小球由血管球和肾球囊构成。概述｜Overview滤过膜（filteringmembrane）--屏障作用（机械屏障、电荷屏障）1.内皮细胞2.基底膜（胶原、层粘连蛋白、硫酸肝素）3.脏层上皮细胞/足细胞正常滤过膜对水、小分子溶质有高通透性，白蛋白等几乎完全不能通过概述｜Overview概述｜Overview滤过屏障模式图有孔内皮裂孔膜基膜肾的各组成部分之间联系密切，损伤时常相互影响肾小球不能再生，肾小管再生能力很强肾的代偿储备能力很大，注意早期可能出现的症状非常重要第一节肾小球肾炎概念是一组以肾小球损害为主的变态反应性疾病。分类1.原发性肾小球肾炎2.继发性肾小球病变3.遗传性肾小球肾炎一、病因及发病机制大部分原发性肾小球肾炎及继发性肾小球肾炎由免疫机制引起。•与肾小球肾炎发病有关的抗原（内源性抗原、外源性抗原）内源性抗原肾小球性抗原（肾小球基膜抗原、系膜细胞的细胞膜抗原等）。非肾小球性抗原（核抗原、免疫球蛋白等）。外源性抗原生物性抗原（病源微生物）生物性抗原（药物、异种血清等）。•抗原抗体复合物是引起肾小球损伤的主要原因。•其他如补体依赖的细胞毒反应、细胞免疫、补体激活等免疫机制也可引起肾炎发生。1.循环免疫复合物性肾炎•抗体与非肾小球性可溶性抗原结合，形成免疫复合物，沉积在肾小球内，常与补体结合引起肾小球损害，属III型超敏反应。•电镜下呈高电子密度致密物，可定位于系膜区、内皮下、上皮下；•免疫荧光显示沉积物内的Ig或补体，呈颗粒性荧光。循环免疫复合物沉积与否及沉积部位、程度取决于：分子大小、电荷（＋－）上皮下沉积内皮下沉积循环复合物EM:免疫复合物也称电子密集堆积物颗粒状荧光2.原位免疫复合物性肾炎•抗体与肾小球内固有的抗原成分或经血液循环植入肾小球内的抗原反应，导致原位免疫复合物形成，引起肾炎。抗原抗体基底膜沉积物原位免疫沉积人类原位免疫复合物性肾炎的经典动物模型：•抗肾小球基膜肾炎•Heymann肾炎（1）抗肾小球基膜肾炎：•由抗体与基膜本身抗原成分反应引起（Masuqi或肾毒性血清性肾炎）。•大鼠肾皮质匀浆注入兔体内，获得兔抗鼠肾抗体--该抗体注入健康大鼠--抗体与大鼠基膜反应--引起肾炎。抗肾小球基膜肾炎示意图免疫荧光：抗体沿基膜沉积，形成连续线性荧光。感染或其他因素使基膜结构改变或病原微生物与基膜成分具有共同抗原性引起交叉反应。抗基底膜肾炎：线型荧光（2）Heymann肾炎：•是研究人类原发性膜性肾炎的动物模型。以近曲小管刷状缘成分（Heymann抗原）免疫大鼠--产生抗体--引起与人膜性肾炎相似的病变。•Heymann抗原存在于肾小管上皮细胞的刷状缘及足突细胞外表面。•Heymann抗原与受体相关蛋白构成抗原复合物--抗体与之结合--形成上皮下沉积物。Heymann肾炎示意图•免疫荧光：沿基膜弥漫颗粒状Ig或补体沉积。•电镜：基膜与足细胞间小块状电子致密物。3.抗肾小球细胞抗体•引起的细胞损伤在无免疫复合物沉积的肾炎中可能起主要内容。•抗体与肾小球细胞抗原成分反应，通过抗体依赖的细胞毒反应机制诱发病变。•如抗系膜细胞抗原的抗体--系膜溶解，系膜细胞增生；•抗内皮细胞抗原的抗体--内皮细胞损伤4.细胞免疫性肾小球肾炎•产生的致敏的T淋巴细胞可致肾小球损伤。5.补体替代途径的激活•个别类型肾炎的发生主要由补体替代途径的激活引起，可不伴免疫复合物沉积。6.引起肾小球损伤的介质•包括细胞和大分子可溶性生物活性物质。补体-白细胞介导的机制是引起肾小球改变的一个重要途径。中性粒、单核细胞浸润蛋白酶、氧自由基、花生四烯酸、细胞因子：IL-1,TNFGBM受损通透性升高蛋白尿、血尿系膜细胞增生及基质硬化、基膜增厚C5aC5b~C9系膜细胞PDGFTGF-βIC沉积于滤过膜上引起肾小球损伤的其它介质：单核巨噬细胞、血小板、肾小球内细胞、纤维素等介质的共同作用：1.损伤基底膜、内皮细胞、足细胞2.毛细血管通透性增高3.刺激系膜细胞增生4.刺激足细胞增生二、基本病理变化•肾穿刺活检•光镜：HE、特殊染色（PAS和PASM染色显示基膜和系膜区改变；Masson三色染色显示特殊蛋白性物质、基膜、系膜和胶原纤维）•免疫荧光见检测免疫球蛋白和补体•电镜检测超微结构改变及免疫复合物沉积部位正常肾小球（PASM染色）：肾小球毛细血管基底膜及肾小球系膜基质嗜银性染成黑色正常肾小球（Masson染色）：图的右方是血管极，左方是尿极，淡蓝染色的血管袢中可见红细胞。血管袢附着的蓝色部分是肾小球系膜区。肾间质基本病变包括：•肾小球细胞增多•基膜增厚和系膜基质增多•炎性渗出和坏死•玻璃样变和纤维硬化•肾小管和间质的改变肾小球细胞增多•增生性肾小球肾炎时，肾小球系膜细胞、内皮细胞和上皮细胞增生，伴中性粒细胞、单核巨噬细胞及淋巴细胞浸润，肾小球体积增大，细胞数目增多。正常肾小球增生肾小球基膜增厚和系膜基质增多•基膜增厚或内皮下、上皮下、基膜内免复合物沉积。增厚的基底膜理化性状改变、通透性增高--血管袢或血管球硬化。•系膜细胞增生--系膜基质增多—严重时致肾小球硬化基底膜增厚炎性渗出和坏死•急性肾炎时，肾小球内可有中性粒细胞等炎细胞和纤维素渗出，毛细血管壁可发生纤维素样坏死，并可伴血栓形成。中性粒细胞渗出玻璃样变和硬化•肾小球玻变指HE染色显示均质的嗜酸性物质堆积。玻璃样变导致肾小球固有细胞减少甚至消失，毛细血管袢塌陷，管腔闭塞，胶原纤维增加，肾球囊脏、壁层愈合，形成节段性或整个肾小球硬化。透明样变或硬化肾小管和间质的改变•肾小管上皮细胞可发生变性。管腔内出现由蛋白质、细胞或细胞碎片凝聚形成的管型。肾间质出血、水肿，少量炎细胞浸润。肾小球发生玻璃样变或硬化时，肾小管可萎缩、消失，间质可纤维化。肾小管内发生蛋白变性肾小管间质可纤维化三、临床表现•肾小球肾炎引起不同的临床表现和体征，包括尿量的改变（少尿、无尿、多尿或夜尿）、尿性状的改变（血尿、蛋白尿和管型尿）、水肿和高血压。•类型：5种1.急性肾炎综合征（acutenephriticsyndrome）•起病急，常表现为明显的血尿、轻至中度蛋白尿，常有水肿和高血压。严重者出现氮质血症。2.快速进行性肾炎综合征（rapidlyprogressivenephriticsyndrome）•起病急，进展快，出现水肿、血尿、蛋白尿改变后，迅速发生少尿或无尿，伴氮质血症，并发展为急性肾功能衰竭。3.肾病综合征（nephroticsyndrome）大量蛋白尿（每天尿中蛋白含量达到或超过3.5g）明显水肿低蛋白血症高脂血症和脂尿简称三高一低4.无症状性血尿或蛋白尿（asymptomatichematuriaorproteinuria）持续或复发性肉眼或镜下血尿，或轻度蛋白尿，或两者兼有。5.慢性肾炎综合征（chronicnephriticsyndrome）见于各型肾炎终末阶段，主要表现为多尿、夜尿、低比重尿、高血压、贫血、氮质血症和尿毒症。•氮质血症（azotemia）：肾小球病变使肾小球滤过率下降，引起血尿素氮和血浆肌酐水平增高，此类生化改变称为氮质血症。•尿毒症（uremia）：发生于急性或慢性肾功能衰竭晚期，除氮质血症外，还有一系列自体中毒的症状和体征。四、肾小球肾炎的病理类型•急性弥漫性增生性肾小球肾炎•快速进行性（新月体性）肾小球肾炎•膜性肾小球肾炎（膜性肾病）•轻微病变性肾小球肾炎（脂性肾病）•局灶性节段性肾小球硬化•膜性增生性肾小球肾炎•系膜增生性肾小球肾炎•IgA肾病•慢性肾小球肾炎肾小球疾病病理诊断中，应注意病变的分布•弥漫性肾炎指病变累及全部或大多数肾小球（50%）以上。•局灶性肾炎指病变累及部分（50%以下）肾小球。•球性病变累及整个肾小球的全部或大部分毛细血管袢。•节段性病变累及肾小球的部分毛细血管袢（不超过肾小球切面的50%）。㈠急性弥漫性增生性肾小球肾炎（acutediffuseproliferativeglomerulonephritis）•病变特点：毛细血管内皮细胞和系膜细胞增生•病变性质：急性增生性炎症，又称为毛细血管内增生性肾小球肾炎或感染后性肾小球肾炎•发病特点：起病急,病程短,预后好•临床表现：急性肾炎综合征•为临床最常见类型，儿童多见病因病原微生物的感染最常见的病原体为A族乙型溶血性链球菌中的致肾炎菌株（12、4、1型等）肾炎通常在感染1-4周后发生一般认为与A族溶血性链球菌感染有关，但非细菌直接引起。1.发病前2-3周有链球菌感染史2.发病时病人血和尿中病原体阴性3.病人血中抗链球菌溶血素‘O’滴度增高发病机制免疫复合物型肾炎肾小球内发现链球菌胞质内的抗原成分—免疫损伤；C3沉积于肾小球基膜—患者出现低补体血症。病理变化肉眼：大红肾或蚤咬肾光镜•肾小球：⑴内皮细胞、系膜细胞增生、肿胀—体积增大⑵中性粒细胞、巨噬细胞浸润⑶毛细血管腔狭窄、闭塞→肾小球缺血⑷血管壁纤维素样坏死、出血，腔内血栓形成•肾小管：近曲小管上皮细胞水变性，各种管型•肾间质：充血、水肿，少量中性粒细胞、淋巴细胞浸润急性弥漫性增生性肾小球肾炎×10急性弥漫性增生性肾小球肾炎×40蛋白管型红细胞管型免疫荧光：基膜和系膜区IgG和C3沉积，颗粒状。电镜：在基底膜表面有驼峰状沉积物临床病理联系：（1）尿的改变：血尿、蛋白尿、少尿、管型尿（2）水肿（眼睑、全身）：水钠潴留，毛细血管通透性增高（3）高血压：水钠潴留，血容量增加注：少尿：100-500ml/日，无尿：小于100ml/日，应与饮水少引起的少尿鉴别。结局：（1）儿童预后好，多数痊愈；（2）1%-2%转为慢性；（3）不到1%转为新月体性肾炎。（二）快速进行性肾小球肾炎（rapidlyprogressiveglomerulonephritis）•病理学特征：肾小球球囊壁层上皮细胞增生形成新月体（cresent）•又称为新月体性肾小球肾炎或毛细血管外增生性肾小球肾炎•临床表现：快速进行性肾炎综合征，成人多见•预后：预后差，急性肾衰病因原发性、继发性发病机理及类型Ⅰ型：抗肾小球基底膜性肾炎——在GBM内出现IgG和C3的线状沉积，部分病例为肺出血肺炎综合征（Goodpasture综合征：患者的抗GBM抗体与肺泡基底膜发生交叉反应，临床反复出现咯血，并有肾功能改变。）Ⅱ型：免疫复合物性肾炎可由链球菌感染后肾炎、系统性红斑狼疮、IgA肾病发展来电镜：见电子致密沉积物免疫荧光：颗粒状特点：免疫复合物的沉积和新月体形成Ⅲ型：免疫反应缺乏型无免疫复合物形成，病因、病机不清病理变化肉眼：双侧肾脏体积增大，色苍白，皮质表面有点状出血。切面皮质增厚。光镜•肾小球形成细胞性新月体、细胞—纤维性新月体、纤维性新月体--囊腔狭窄、闭塞，压迫血管丛。•肾小管上皮重吸收蛋白发生细胞内玻变；病变肾单位所属肾小管上皮萎缩、消失。•间质水肿、炎细胞浸润、纤维化。新月体型肾炎纤维性新月体细胞性新月体免疫荧光：I型为线性荧光II型为颗粒状荧光III型为阴性。电镜可见新月体；GBM损伤，缺损或断裂临床病理联系：快速进行性肾炎综合症—先出现血尿，快速出现少尿、无尿、氮质血症，晚期肾小球纤维化、玻变，肾单位功能丧失，发生肾功能衰竭。结局：其预后与新月体性形成的数目有关（1）少于50%预后较好；（2）50%-80%可维持或缓解；（3）80%以上则肾功能不能恢复。（三）肾病综合征及相关的肾炎类型•肾病综合征可由多种原因引起，15岁以下儿童多因原发性肾炎引起，成人多可能与系统性疾病有关（