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胰岛素治疗胰岛素自1922年起应用于人类糖尿病已获得了巨大的成功,但直到近期胰岛素治疗存在着一些不容忽视的事实：(1)广泛采用的外源性胰岛素进入血循环的方式（如经皮下）是错误的，（缺少邻分泌、自分泌和胞内分泌的影响）；(2)即使为速效胰岛素、餐前30分iH，也比内生胰岛素高峰出现的晚，恢复至基线水平的时间也晚，（不能于餐后迅速形成肝胰岛素化，易导致高胰岛素血症）；(3)外源性胰岛素处于非绝对生理溶液中，易形成二聚体和多聚体、导致吸收延迟和免疫原性增加。胰岛素治疗的最终目的：A、尽可能模拟内生胰岛素的生理分泌和作用方式B、恢复正常的血糖水平C、抑制酮体的产生D、保护病人的健康和生命一、胰岛素制剂1、传统胰岛素制剂的发展史最初由猪或牛胰腺的粗制剂经乙醇提取和酸沉淀而制成胰岛素初制剂；在上述过程中加入痕迹量的Zinc，则形成了第一代短效（锌结晶）胰岛素；将胰岛素初制剂与鱼精蛋白（protamin）结合，形成了在生理PH条件下可溶性差、吸收缓慢、稳定的鱼精蛋白胰岛素，后者溶液中再加入Zinc后，则形成更稳定的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）如果使鱼精蛋白以化学计量的比例存在,又形成了中性（低）鱼精蛋白锌胰岛素，亦称NPH，其高峰时间6~10h，持时13~18h，至今广泛应用。慢胰岛素（LenteIns）指在无protamin情况下,将锌结晶胰岛素置于醋酸缓冲液中，形成体液中溶解度差、皮下注射后持时长的胰岛素。剂型包括：1.半慢胰岛素（semilenteIns）作用时间长于普通胰岛素2.超慢胰岛素（ultralenteIns）属于传统意义上作用时间最长的Ins商业的LenteIns70%ultralenteIns(国内无产品)30%semilenteIns作用时间与NPH相似2.动物胰岛素--其应用逐渐成为历史猪(Porcin)Ins与人Ins相差1个氨基酸牛(Bovine)Ins与人Ins相差3个氨基酸动物Ins的限制或缺点：aAllergy：由制剂中杂质或Ins本身引起b免疫性抵抗(或耐药性)：增加了GammaGlobulin,可能为IAA,影响了Ins的活性c各种市品吸收率不同d局部皮肤或脂肪组织的不良反应.3.人胰岛素—80年代初被合成,其市品不断被改善A.用重组DNA技术先合成A链B链,然后重组形成完整人胰岛素B.用苏氨酸(threonine)取代猪的B30位上的丙氨酸（alanine)形成半合成人Ins.C.用拷贝Proinsulin全长的CDNA转染Ecoli,转录翻译后,纯化,酶法产生Ins和c肽,此法确保了Ins自然的三维结构.4.人胰岛素衍生物：详后二、胰岛素的药效动力学特征概述与临床密切相关的是胰岛素的起效时间，峰时和持续时间由于毛细血管的屏障作用,通常普通胰岛素在血浓度出现后约20分起效8小时EuglycemicClampMethod是判定Ins制剂效果的可靠方法,即在普通Ins12uiH后,8小时内为维持血糖正常所需的葡萄糖输入速率(mg/min/kg)影响Ins制剂效果判定的因素①拮抗激素:GlucagonEpinephrinCortisolGH等②注射部位③水化状态④剂量和浓度⑤身体的活动胰岛素的生理分泌和糖尿病病人分泌异常的特征正常人：基础Ins水平为5~20μIU/ml,对血糖具有紧张性调节,使FBG保持在3.8~6.1mmol/L的范围内餐后应答性分泌的特点1分泌早（头期、胃期分泌）2高峰时间（30~60分）较血糖高峰提前15分钟出现3峰值介于80~120μIU/ml4恢复快(餐后2h基本恢复至空腹水平)＊1型DM病人：基础值低,饭后Ins分泌不增加或极轻微增高,呈低平曲线伴血糖高＊2型DM病人：基础Ins值正常或增高餐后:1分泌反应晚且峰值时延迟★餐后早期高血糖2峰时一般不低3恢复慢★部分病人于饭后后期低血糖如病程足够长,2型DM病人基础和餐后Ins分泌有逐渐向1型DM分泌特征过渡的倾向根据药效动力学分类1、短效（普通）Ins正常人进餐后血Ins由基础状态下的5~20μIU/ml升至80~120μIU/ml(30~60分)起效时间:15~60min.peak2~4h，短效胰岛素皮下注射后，持时5~8h因此,皮下注射普通胰岛素与生理性Ins的分泌是不同的，应饭前30~60min皮下注射2、中效胰岛素：NPH和Lente★人NPH的作用时间短于动物NPH,故FBG和HBAIC较高,应于睡前给药,使其峰值接近凌晨GH高峰，以克服downphenomenon（起效2h,峰值5~7h,持续时间13~20h）★人LenteIns的药效特点与人NPHIns相似3、长效胰岛素（UltralenteIns)人的与动物制剂之间的比较人ultralenteIns动物ultralenteIns高峰时间8~12h无高峰持续时间短~20h长可达32h结论与NPH作用相似每日1次注射每日需2次注射但常需于饭前补人ultralente每日注普通Ins2次效果优于人Lente4、胰岛素混合制剂30R和50R普通Ins可与Lente或ultralenteIns制剂中的过量锌结合,影响起效时间（即刻混合时也发生）※ADA建议一般不宜两者混合使用普通Ins与NPH混合时，起效时间峰时和活性不受影响（即使在使用前长时间混合）,这种混合形式已广泛应用和商业化30R或50R可能并不完全适宜于1型糖尿病病人，一般更适于2型糖尿病人伴视力改变或运动障碍者。5、胰岛素的衍生物（类同物）(1)短效胰岛素的类似物在InsB链C末端部分氨基酸结构具有一种易于形成二聚体进而形成多聚体的趋向，而只有单体或二聚体的Ins才能被吸收。胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS★合成Ins衍生物的目标：使Ins处于单体状态使Ins的生物活性不减弱ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysProAsp诺和锐TM天门冬胰岛素类似物ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspProInsulinlispro的特点：降低了二聚体形成的可能性，生物效应不受影响,与普通人Ins相当由于dimer减少,吸收加快,便于餐前即刻使用起效15min,峰时30-90min,峰值比普通Ins高2-3倍,持时4-5h，作用更接近人体Ins的分泌和作用方式与IGF-1受体亲和力增加50~60%，但对乳腺上皮的刺激作用无明显增加二聚体或多聚体减少免疫原性或耐药机会↓适用于对普通Ins免疫性其结构变化使其与耐药,如IAA滴度高者Ins抗体结合的可能性↓对肝葡萄糖的产生抑制更明显；对饭后早期血糖控制好，但饭后后期血糖可略高▲Inslispro对碳水化合物含量高的饮食效果好，对含量低者易出现饭后早期低血糖。(2)长效胰岛素的类似物：•理论基础：1.传统的中长效Ins难以模拟正常的基础胰岛素分泌2.理想的基础胰岛素应:A.无峰吸收,血浆浓度稳定B.稳定的生物利用度和较长的半衰期C.每日用药一次HOE901(21A-Gly-30Ba-L-A2g-30Bb-L-ArgHumanInsulin)(Frankfurt,Germany)现称为glargine胰岛素,这种衍生物是由InsB链C端加上两个精氨酸残基以及A21的Asparagine(天冬氨酸)被Glycine(甘氨酸)取代所致.这种修饰使其等电点偏酸,在生理环境下不易水解.注射后在皮下形成沉淀,缓慢溶介吸收,导致超过24hIns恒定，无峰释放.glargine每日1次与NPH每日2次的血糖控制相当,此外该组较少发生低血糖,体重增加也不明显,单用时可能对饭后高血糖控制较差其它胰岛素给药方式1.JetInjector：用高压将含Ins的细数(0.008inch)注入皮下2.鼻粘膜给药：起效（10~20分）快,生物可用度低（常需U200U400）影响因素多（粘膜炎症湿度等）3.口服胰岛素：关键是Ins的包装能使其到达十二指肠,如将Ins量脂质体中,这方面信息尚少4.经肺吸收胰岛素：优点：无痛，不需助吸收剂，起效快；缺点：吸收率变异大，受吸烟和呼吸道疾病的影响。胰岛素治疗问题与答案为什么需要胰岛素治疗（Why）——理论基础何时应采用胰岛素治疗（When）——适应征何种胰岛素应用被采用（What）——胰岛素的种类和特征怎样应用胰岛素(How)——临床原则。理论基础：1胰岛素是一种生理激素2胰岛素调节(降低)血糖作用是独挡一面的3即使是2型DM病人,血糖控制理想,随着病程的延长,胰岛B细胞的功能也是逐渐降低的,或者可以说活性(真)胰岛素与胰岛素原的比例是逐渐降低的(UKPDS)4强化血糖控制确实可以有效预防或降低糖尿病并发症（DCCT或UKPDS）HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998UKPDS中的b细胞功能确诊后年数b细胞功能-12-10-8-6-4-20246020406080100适应征1型DM病人糖尿病急性并发症(DKA,HHDC,LA)2型DM合并严重感染,消耗性疾病,糖网病肾病,神经病变,严重躯体疾病如AMI和中风围手术期妊娠和分娩时经饮食和口服药物治疗仍不能有效控制血糖的2型DM病人继发于胰腺手术的DM病人胰岛素治疗的原则A应当向病人提供衡定的饮食或热卡摄入B病人的活动应当规范C尽可能让病人了解胰岛素的来源和剂型以及同剂型不同给药途径的作用特点D首次接受Ins治疗的病人,应当入院,了解低血糖及如何处置E个体化F去除传统的以控制血糖为中心的观念,强调全面控制病人的代谢异常治疗方案：BIDS.Bedtime-Insulin.Daytime-Sulfonylures三餐前iH速效胰岛素(R)睡前注射中效胰岛素(N)此方法应用最为广泛早餐前premixtureIns,晚餐前RI,睡前NPH早餐前和晚餐前分别注射premixtureIns早餐前和晚餐前分别注射premixtureIns（NPH+超短效Ins）强化治疗:每日Ins至少注射3次,至少4次SMBG并根据血糖调整胰岛素剂量和饮食同时配合运动06001200180024000600BIDS治疗方案Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.磺脲类降糖药正常对照磺脲类降糖药＋睡前胰岛素血浆葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindström,etal.DiabetesCare.1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS胰岛素剂量的调整初量:凭经验定量,或根据FPG水平判定(适于血糖小于等于