胰岛素的发展

胰岛素的发展生物制药报告吕瀛、戴亚鑫、周增军、迟梦蝶胰岛素与诺贝尔奖1921年加拿大人Banting和C.H.Best发现并提取出具有活力的胰岛素，由此获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖。1969年，Hodgkins利用X-射线衍射法测定了胰岛素的三维立体结构获得诺贝尔化学奖。1965年中国科学院最早成功合成结晶牛胰岛素牛胰岛素，这是中国人离诺贝尔奖最近的一次。1955年英国人Sanger完成了胰岛素的全部测序工作，获得全部氨基酸序列，由此获得1958年的诺贝尔化学奖。胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1946NPH胰岛素1953长效胰岛素到1987第一支人胰岛素问世，并于同年应用于人，因为与人的天然胰岛素氨基酸序列完全相同，所以抗原性大大降低。从动物胰岛素到人胰岛素是胰岛素历史的极大进步，之后动物胰岛素时代终结。动物胰岛素自牛胰腺提取而来，分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，容易发生过敏或胰岛素抵抗。自猪胰腺提取而来，分子中仅有一个氨基酸与人胰岛素不同，因此疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛素少。用得较多水肿过敏反应注射局部硬结高、低血糖反复发生胰岛素耐药唯一优点：价格便宜免疫反应动物胰岛素合成人胰岛素将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物利活性与人体本身的胰岛素完全相同。现阶段临床最常使用胰岛素人胰岛素的局限性•生理性的胰岛素分泌模式–进餐后胰岛素的快速分泌–作用曲线平缓，无明显的作用高峰，维持稳定的、可预测的基础胰岛素水平•人胰岛素的局限–不能模拟生理性胰岛素分泌模式–可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射，患者依从性差–低血糖风险高胰岛素类似物由于其药代动力学特点与进餐后人体内源性胰岛素分泌十分相似，故能够很好地控制当餐后血糖而且不容易发生低血糖。特别适合于胰岛素泵治疗。药物吸收稳定，无明显的血药峰值出现，每日注射一次药效能够维持24小时，可以很好地模拟正常基础胰岛素的分泌，并且低血糖（特别是夜间低血糖）的发生率明显低于传统的中、长效胰岛素。用得较多ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp诺和锐®的结构特点门冬氨酸诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)生理性胰岛素分泌(平均值)皮下注射诺和锐+NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐一天的时刻晚餐NPH早餐午餐诺和锐®有效降低餐后高血糖保持24小时良好血糖控制一天的时刻血浆葡萄糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐08101214161806001200180024000600诺和锐可溶性人胰岛素组成预混胰岛素类似物--诺和锐®3030%精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:•诺和锐30包含30%快速起效的门冬胰岛素和70%长效的鱼精蛋白结合的门冬胰岛素•门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖•精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平，减少低血糖事件发生诺和锐®30更好的模拟生理性胰岛素分泌精蛋白结合的结晶门冬胰岛素生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素诺和锐®30胰岛素类似物——未来的希望胰岛素类似物克服了基因合成人胰岛素的缺陷，让患者可更安全地血糖达标胰岛素给药方式的发展一种新的注射给药方式:NIS泵通过一条与人体相连的软管向体内持续输注胰岛素的装置。它模拟人体健康胰腺分泌胰岛素的生理模式。俗称“人工胰腺”。维持血液中INS水平缩短控制高血糖的时间减少低血糖发生，减轻病人多次皮下注射INS的痛苦INS泵是强化治疗的最佳手段口服给药：由于采用了包裹的方法来保护胰岛素制剂，口胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分解、释放出来，通过肠黏膜进行吸收。肺部给药：巨大的肺泡表面积、极薄的肺泡、丰富的毛细血管网、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较慢的清除速率等，这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。眼部给药：INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环两达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作用时间短，生物利用度低．因此人们致力于研究能延长INS作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小的滴眼剂。鼻腔给药黏膜内血管丰富．黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中少，减少了INS被酶破坏失活。提高了药物的生物利用度。许多药物动力学研究表明，鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。鼻腔给药需要加入吸收促进剂才能增加吸收效果口服给药、局部给药……胰岛素肺部吸入制剂--------Exubera●辉瑞、万安特以及Nektar共同研发●于2006.1.27被FDA批准●一种作用快的胰岛素干粉吸入剂●适用于餐前给药，其胰岛素吸收具有速效化的特征人类摆脱注射痛苦的脚步永不停止，非注射胰岛素是一个发展方向，目前全球大企业争相研发非注射胰岛素，谁事先占领非注射器胰岛素市场，谁是糖尿病治疗的领跑者，谁是市场的赢家。中国胰岛素市场状况•据世界卫生组织统计，2011年全球糖尿病患者2.8亿，在中国，这一数字已突破9200万人，发病率达到10%，同时由于老龄化等因素，国内还有9000多万的潜在糖尿病患者。加之中国糖尿病患者整体治疗率不足三成，且人均胰岛素使用量偏低，仅为美国糖尿病患者人均使用量的0.8%，所以中国胰岛素市场潜力巨大。放眼全球，胰岛素作为最重要的糖尿病治疗药物，在过去5年中取得了14%的复合增长率，2010年已达到145亿美元的销售额。但胰岛素市场高度集中于三巨头诺和诺德、礼来和赛诺菲安万特，三家公司占全球胰岛素90%以上的市场份额。在中国，2010年全国胰岛素产品的销售额达60亿元，每年增长率超过20%。与全球市场格局相符的是，国内胰岛素市场亦几乎由上述三巨头垄断，在牢牢把持90%以上的胰岛素市场份额的前提下，三巨头在华的抢夺已经加速向基层市场渗透，留给国内企业的市场空间十分有限。全球第一个生产甘精胰岛素类似物的企业，2008年占中国胰岛素类似物市场的36.1%。来得时®(甘精胰岛注射液），在2010年在华销量增长了47%，达到7亿元。全球胰岛素行业的龙头，也是中国胰岛素行业的龙头；2008年诺和诺德占中国重组人胰岛素市场的83.4%，占中国胰岛素类似物市场的52.2%。第二位进入中国胰岛素市场的医药巨头，2008年占中国重组人胰岛素市场的12.3%，占中国胰岛素类似物市场的7.7%；礼来还进一步加紧布局中国市场，2009年投资超过4000万美元在苏州进行胰岛素扩建工程。通化东宝1998年成功研制出具有中国独立知识产权的高科技制剂药品“甘舒霖”，填补了国内空白，使中国继美国、丹麦之后成为世界上第三个能生产基因重组人胰岛素、第二个能生产甘精胰岛素的国家。中国最大的重组人胰岛素生产厂家；2010年通化东宝胰岛素原料药产能为3000公斤，胰岛素制剂产能为7000万瓶。甘李药业公司企业规模小，历史不过十几年，产品单一，但凭借他的杀手锏足以与三大巨头分庭抗礼。它是目前唯一能够生产第三代胰岛素的国内企业，自主研发的生物合成人胰岛素及其类似物的知识产权已在全球20多个国家进行了专利注册，因此有很大的发展空间。江苏万邦在国家提高猪胰岛素标准后,江苏万邦由于拥有较先进的猪胰岛素纯化技术而成为国内猪胰岛素及原料的主要供应商。2009年，江苏万邦在中国动物胰岛素市场上的占有率超过80%，另外，万邦制药生产的动物胰岛素已进入国家基本药物目录。联邦制药在联邦制药，每年投入的科研经费占公司利润的大半。他们要求所开发的产品在推向市场后，都应是有竞争优势和市场前景的产品。去年1月份，经过200多人研发团队长达10年的自主研发，联邦制药首批重组人胰岛素系列产品成功投产。近日，联邦制药“叫板”外资垄断，砸下12亿重金建成全球最大的重组人胰岛素生产基地。国内企业发展的挑战•国内各大医院，唱主角的是礼来公司的“优泌灵”和诺和诺德的“诺和灵”系列•2006年6月，仿制药将无法得到国家批准的商品名，而只能使用通用名。这就给包括糖尿病用药在国内的生产企业，树立企业形象带来一定新的困难和新的挑战。•外企在华生产扩张，竞争压力巨大•进入发达国家技术门槛非常之高，目前国内生物制品类成品制剂很难获得FDA及欧盟认证，国内胰岛素类产品进入发达国家市场的道路还很漫长。•政府：希望价廉物美的药物中标•医院和医生：尽可能地保护已有利益•企业：当然希望合理的价格中标了山东的招标规则中企业生产规模（销售额和行业排名）的分值是13分，而市场信誉分是30分，质量分类型50，其它的7分。THANHS