炎症性肠病的诊疗进展-10-30

炎症性肠病的研究进展消化内科张文俊IBD概述CD和UC是一种疾病的两个阶段或两种疾病目前尚无定论inflammatoryboweldiseasesCrohndiseaseUlcerativecolitisUndeterminatedcolitisCH/10/30炎症性肠病的复杂性对病因和发病机制进一步研究有助于预防和指导治疗IBD现状病因尚不清楚治疗措施有限包括非特异性抗炎和免疫抑制治疗EpidemiologyofIBD1-2millionIBDpatientsintheU.S.EqualincidenceofulcerativecolitisandCrohn’sdiseaseApproximately10,000newcasesdiagnosedannually**HanauerS.InflammatoryBowelDisease.NEnglJMed.1996;334(13):841-8VariableFindingTimetrendsinincidenceIncreased1960s–80swithrecentplateauIncidence(per100,000)5-7Peakageatonset(y)15-30Female-to-maleratio1.1to1.8:1Racial/ethnicincidenceHighinwhites,JewsEpidemiologyofIBD:OverviewAndresPGetal.GastroenterolClinNAm.1999;28:255.AgeandSexIncidenceofIBDIBD病因遗传易感性环境促发因素精神因素免疫因素IBDGENETICSUSCEPTIBILITYShowstheimportanceofenvironmentalinputs种族的影响Basu,D;AmJGastroenterology100:2254-2261,2005AWhiteshadstrongerfamilyhistoryofIBDandcolorectalcancer.AfricanAmericanswithCDhadhigherincidenceofarthritis.Diseaseseveritysimilaracrossallgroups.P-ancaservedasasensitivemakerforMexicanAmericansas100%withUCwerepositivecomparedwith40%inwhites识别的第一个IBD基因–CARD15/NOD2糖多肽CD14TLR4TRAF6NOD2NF-kBIkBNF-kB细胞核炎症单核细胞C-插入突变终止码,NF-kB的异常激活IBD相关基因Bamias.AnnInternMed,2005,143(12):895-904IBD常见的免疫遗传异常p-ANCA(Peri-NuclearAnti-NeutrophilCytoplasmicAntibodies)ASCA(Anti-Saccharomycescerevisiaeantibodies)UC:+p-ANCA,-ASCASens=57Spec=97CD:-p-ANCA,+ASCASens=47Spec=97pANCA70%ofUC,6%ofCD；ASCA50-60%ofCD基因型与IBD的关系不同基因型不同IBD分型疾病易感性不同对药物治疗的反应不同NocontributionofNOD2NOD2contributesNOD2majorfactorM.CROHNANDNOD2/CARD15CP/06/23EnvironmentalTriggersInfectionsNSAIDsStressSmokingDietAntibioticsIBD饮食因素明确危险因素:过量摄入糖类，尤其是CD可能危险因素:巧克力和可乐类饮料,高脂可能保护因素:高纤维食物,水果和蔬菜其他：丁酸，硫化物，谷氨酸盐Meta分析:吸烟者发病危险性为从不吸烟者的2倍吸烟增加CD复发可能性，女性多见（4倍）过量吸烟CD的危险因素，UC的保护因素对于CD：长期吸烟者发病危险性高戒烟者患病的危险性为从不吸烟者的1.7倍戒烟者重新吸烟(45％)可改善症状尼古丁治疗可增加活动期UC的症状缓解率对于UC：感染外源性感染：沙门氏菌,志贺氏菌,副结核分枝杆菌,产单核细胞的李斯特菌属,缠绕杆菌属,酵母菌,弯曲杆菌属,耶尔森菌属；阿米巴;麻疹病毒内源性细菌：大肠杆菌E.coli?微生物因素微生物因素在IBD发生中的作用尚存在争议缺乏足够证据证明IBD的特异性病原体现有研究表明:病原微生物可能是本病的促发因素J.Nutr.1995;125:1401-12TheHumanGutFloraRapidlycolonisesgutafterbirthComprisesmorethan1014organismsWeighs1-2kgMorethan400speciesAnindividualsfloraisimmunologicallydistinctSymbioticrelationshipwithhostProbioticsBALANCEOFCOMMENSALBACTERIALCOMPONENTS无菌肠道环境细菌感染未见炎症结肠炎症免疫激活基因易感宿主NoBacteria,NoIBD？麻疹病毒感染与IBD的相关研究EkbomA.Lancet1996;348.LawrensonR.BMJ1998;316.NielsenLLW.BMJ1998;316.AfzalMA.Lancet1998;351.HagaY.Gut1996;38.ChadwickN.JMedVirol1998:55.假说一：持续麻疹病毒感染与CD相关来自瑞士的研究:麻疹流行期出生者CD患病率高在CD病人肠道组织中发现麻疹病毒蛋白和DNA证据研究者Wakefield后续的研究不支持自己前期研究当时检测麻疹病毒的技术不够可靠来自英、美、日等国的研究存在分歧血清中未检测到抗麻疹病毒抗体反证据麻疹病毒感染与IBD的相关研究ThomsponNP.Lancet1995;345.GilatT.ScanJGastroenterology1987;22.PebodyRG.BMJ1998;316.FeeneyM.Lancet1997;350.假说二：麻疹疫苗(非MMR)接种与CD相关麻疹疫苗接种者IBD发病率较未接种者高证据来自欧洲的病例对照研究不支持上述观点英国和芬兰的研究显示CD与疫苗接种无关反证据麻疹病毒感染与IBD的相关研究MontgomerySM.Gastroenterology1999,116;796-803.DavidsRLetal.ArchivesofPediatricandAdolescentMedicine2001;155:354-9.假说三：IBD可能与早期病毒性腮腺炎有关基于对70年代出生儿童的调查IBD与2岁前野生腮腺炎病毒或与麻疹病毒联合感染相关证据上述结果依据双亲对幼年时期患病的回忆调查（而病毒性腮腺炎多无症状）IBD患者未检测到腮腺炎病毒或抗体MMR疫苗接种后IBD发病率未见明显升高反证据大肠杆菌与IBD的相关研究假说：鞭毛蛋白在IBD中启动获得性免疫机制E.ColiFlagella大肠杆菌与IBD的相关研究假说：鞭毛蛋白在IBD中启动获得性免疫机制常规革兰染色阴性的鞭毛蛋白单体（如大肠杆菌）在CD中可作为抗原激发获得性免疫反应这种获得性免疫反应受TLR5介导的先天性免疫调节粘膜组织中可检测到非造血细胞产生的细胞因子（如IL-6和TNFa)获得性免疫与CD发生发展相关大肠杆菌与IBD的相关研究社会心理因素45%的IBD患者认为应激促发IBD胃肠病学专家认为社会心理因素在IBD中起重要作用“Stress…hasbeenpositivelycorrelatedwithexacerbationofdisease”依据：应激增强动物模型肠粘膜炎症反应Qui.NatureMed.1999.依据：无症状UC中应激与直肠炎症有关LevensteinS,etal.AmJGastroenterol1994;89:1219-25.依据：应激对UC病情影响与持续时间有关LevensteinS,etal.AmJGastroenterol2000;95(5):1213-20.LevensteinS,etal.AmJGastroenterol2000;95(5):1213-20.依据：应激对UC病情影响与应激程度有关不同IBD分型应激的影响不同MaunderR.DigDisSci2000;45(11):2127-32.机制：应激与循环递质机制：应激与肠壁通透性WilsonLM.Microcirculation1999;6:189..MeddingsJB.Gastroent2000;119:1019.机制：应激与肠道局部介质SoderholmJD.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2001;280:G7–G13.MawdsleyJE.Gut.2005,54(10):1481-91.应激对胃肠道影响的多通路机制MawdsleyJE.Gut.2005,54(10):1481-91.应激与IBD精神神经免疫学机制IBD处于血栓前状态凝血参数大多增高血栓栓塞发生时给予抗凝治疗可同时改善IBD病情血栓栓塞是IBD的严重并发症多发生于年轻患者急性期；深静脉血栓和肺栓塞常见；动脉栓塞和其他则少见凝血和抗凝平衡紊乱SchapiraM.ActaGastroenterolBelg.1999,62:182.AlfredoGuglielmi.WorldJGastroenterol,2005,7;11:2035.凝血状态异常是IBD的病因还是结果尚不确定UC患者肠系膜静脉和门静脉血栓形成IBD发病机制(Pathogenesis)损伤机理：粘膜屏障受损粘膜免疫异常系统免疫失衡IBD发病机制研究进展：先天性免疫在IBD中的作用IBD免疫效应分型－－Th1/Th2CD是免疫亢进或免疫缺陷细胞因子及免疫递质研究进展ETIOLOGICHYPOTHESESPathogenesisofIBDNSAIDsAntibioticsInfectionsViralBacterialParasiticLuminalantigensFoodantigensBacteriaBacterialproductsFMLPLPSPGPSIL-2IFN-IL-12TNF-IL-1TGF-IL-4IL-5IL-10etc.TranslocationofluminalcontentsInitiatingEventsMucosalDamageAbnormalImmuneResponseChronicInflammationCourtesyofRBaldassano,2000.ChronicInflammation:ImbalanceBetweenMediatorsTNF-IL-1IL-8IL-12IFN-gTGF-IL-10IL-1raIL-4/IL-13Target“PGLTBPAFH2O2IndirectdestructionInterleukinschemokinesTNFReleaseoffactorsVirusBac-teriaProteinLymphocytesUncontrolledreactiontoantigenMacrophagesPMN´sRecruitmentofcellsMHC4CP/03/48PRINCIPLESOFPATHOPHYSIOLOGYOFIBDAPCEffectorT-cellUncontrolledT-CellResponsesInduceChronicGutInflammation正常肠壁有生理性抗炎功能IBD肠壁渗透性