炎症性肠病诊治指南

炎症性肠病的治疗指南炎症性肠病的概念炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease,IBD)——病因不清的慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC)克罗恩病（Crohn’sdisease,CD)临床表现：腹泻、腹痛、里急后重，全身及肠外表现结肠镜：直肠向上，弥漫分布，连续病变粘膜活检：病变限于粘膜层钡灌肠：意义渐小化验：判断活动性术后病理：确诊溃疡性结肠炎目的缓解疾病症状缓解粘膜炎症维持疾病处于缓解状态重建肠道粘膜屏障的平衡减少复发和并发症提高患者的生存质量治疗前的评估诊断是否正确病变的部位和范围疾病的严重度和活动性肠外表现及并发症疾病活动指数的评估Sutherland疾病活动性指数JournalofGastroenterologyandHepatology，2006活动期UC治疗方案严重度病变范围远段左半广泛轻度局部GCS/5-ASA局部GCS/5-ASA口服5-ASA+口服5-ASA（+局部治疗）中度局部GCS/5-ASA口服5-ASA口服GCS（+口服5-ASA）+局部治疗（+局部治疗）重度局部GCS+口服口服/静脉GCS静脉GCS5-ASA/GCS（+局部GCS）（+局部GCS）难治性加疗程、剂量静脉GCS/环孢素静脉GCS/环孢素口服GCS外科手术外科手术中华内科杂志，2001活动期的诱导缓解治疗轻、中度直肠炎：1.首选局部治疗。对于轻度、中度的直肠炎患者优先选用5-ASA栓剂，1g/d[EL1b,RGB]。另外也可选择5-ASA泡沫灌肠剂[EL1b],栓剂泡沫灌肠剂[EL3,RGC]2.局部应用5-ASA联合口服5-ASA或局部应用类固醇激素的疗效明显优于单一应用[EL1b,RGB]3.单一口服5-ASA，疗效很差[EL1b]4.局部应用类固醇激素可以作为二线用药，用于那些不耐受局部应用5-ASA的患者轻、中度左半结肠炎：1.口服5-ASA（2g/d）[EL1a,RGA]＋局部应用氨基水杨酸制剂[EL1b,RGB]为首选治疗方案2.局部应用5-ASA或类固醇激素也有一定疗效，但效果不如联合治疗[EL1b,RGB]3.单一口服氨基水杨酸制剂，疗效很差[EL1a,RGA]4.如果5-ASA不能获得很好的疗效，可以全身应用皮质激素[EL1b,RGC]5-ASA的适宜剂量:SASP3-6g/天,美沙拉嗪4-4.8g/天,巴柳氮6.7g/天,奥沙拉嗪2g/天轻、中度广泛性结肠炎：1.口服5-ASA（2g/d）[EL1a,RGA]＋局部应用5-ASA[EL1b,RGA]2.单一口服氨基水杨酸制剂只能诱导少数患者缓解[EL1a,RGA]3.如果5-ASA不能获得很好的疗效或那些已经采用适当的维持疗法者，可以全身应用皮质激素[EL1b,RGC]4.重度广泛性结肠炎患者，需住院治疗[EL1b,RGB]重度结肠炎：1.应住院静脉应用激素治疗（甲强龙60mg/d、氢化可的松400mg/d）[EL1b,RGB],于治疗的第三天对其疗效进行评价（大便次数、CRP、腹部平片）[EL2b,RGB]。疗程一般为5天2.对于不耐受激素或激素抵抗型UC患者，可单一静脉应用环孢素（2-4mg/kg/d）[EL1b,RGC]3.Infliximab5mg/kg可以作为有效的救援疗法[EL1b,RGB]4.如果治疗过程中病情恶化或经7－10天的住院治疗，病情无明显缓解者，应考虑结肠切除术[EL5,RGD]TherapeuticPyramidforActiveUCSevereModerateMildSurgeryCyclosporineSystemicCorticosteriodsOralSteroidsAminosalicylates治疗策略InfliximabInfliximabTopicalSteroidsAZA/6-MPIVSteroids+CyclosporineAminosalicylates?SurgeryAza/6-MPReversingtheTherapeuticPyramidSevereUlcerativecolitis有效的控制和维持良好的临床过程减少并发症减少药物的副作用减少外科手术率Infliximab重度结肠炎并发症的处理1.中毒性巨结肠基本同重度结肠炎的治疗，同时加用甲硝唑500mgtid。治疗中临床、实验室或影像学资料提示病情加重者，应尽快手术治疗2.穿孔、出血内科治疗无效，应立即手术治疗其它MTX抗生素肝素干扰素-ａ白细胞洗脱术其它生物制品：Adalimumab、Visilizumab、Alicaforsen、MLN-02、basiliximab、daclizumab难治性直肠炎和远段结肠炎静脉应用类固醇激素，研究发现对于难治性直肠炎和远段结肠炎，静脉应用类固醇激素明显快于且优于口服药物或局部药物治疗静脉应用类固醇激素疗效不佳时，可以尝试应用CsA、tacrolimus或infliximabRefractorydistalcolitis口服激素6-8周治疗后仍存在症状，病变部位局限在直肠或左半结肠者激素依赖型活动性UC1.首选硫唑嘌呤（2mg/kg/d）。研究发现硫唑嘌呤诱导激素依赖型活动性UC缓解的有效率明显高于5-ASA2.infliximab和手术治疗也可考虑Steroid-dependentcolitis停用激素3个月内复发者，或在维持疾病不复发的前提下，3个月内激素用量不能减量至相当于10mg/d强的松的水平激素(口服)抵抗型UC1.应用免疫抑制剂：硫唑嘌呤或6－巯基嘌呤[EL1b,RGB]2.静脉应用激素、infliximab[EL1b,RGB]或calcineurin抑制剂[EL3,RGC]也可考虑使用3.手术治疗也应列入考虑范围Steroid-refractorycolitis强的松0.75mg/kg/d治疗4周，疾病仍处于活动状态，不能缓解者免疫抑制剂抵抗型UC1.手术治疗：结肠切除术（更合适）2.Infliximab[EL1b,RGB]：没有其禁忌症时Immunomodulator-refractorycolitis合适剂量的免疫抑制剂（硫唑嘌呤2–2.5mg/kg/d、6-巯基嘌呤0.75–1mg/kg/d）治疗满3个月，疾病仍处于活动状态或复发者复发的治疗1.对于复发的患者，通常使用初次诱导缓解的治疗方案[EL5,RGD]2.对于早期复发者（3月），最好开始应用硫唑嘌呤或6－巯基嘌呤缓解期的维持治疗目标：在不应用类固醇激素的前提下，维持疾病处于临床水平[EL1,RGA]及内镜水平[EL2,RGB]缓解状态推荐所有患者接受维持治疗[EL1a,RGA]，间歇疗法适用于少数病变局限的患者[EL5,RGD]维持治疗的时间1.推荐长期使用5-ASA进行维持治疗[EL3b,RGC]，长期应用5-ASA可以降低结肠癌的风险[EL4,RGD]2.由于缺乏足够的证据，应用硫唑嘌呤或infliximab维持治疗的周期尚未形成共识手术治疗绝对指征：内科治疗无效的大出血、穿孔明确的或高度怀疑癌变者相对指征：内科最大剂量治疗无效的重型结肠炎患者伴巨结肠的重型结肠炎患者病情顽固，内科治疗不能缓解者不能耐受内科治疗药物的副作用者UC患者的手术•1/5患者需行结肠切除术•患病10年的手术切除可能19.4%•患病25年的手术切除可能30%•男性、90年代后发病者手术可能性更大癌变的检测对病程8－10年以上的广泛性结肠炎、全结肠炎和病程30－40年以上的左半结肠炎患者，应行检测性结肠镜检查，每年1－2次。组织学检查发现有异性增生者，应密切随访，如为重度不典型增生，一经确认，立即手术治疗。IBD癌变的危险因素•病变范围•持续时间•原发性硬化性胆管炎（PSC）•结肠癌家族史•倒灌性回肠炎•肠道炎症严重性UC治疗的基本估计1、5-ASA为主药疗效40%-80%；2、远段UC局部治疗有效，联合治疗更好；3、各种5-ASA制剂作用类似，选择依据患者耐受性和价格；4、激素用于中重度UC，4周反应率84%，缓解率54%；1年后延迟反应49%，激素依赖22%；5、Aza或6MP用于激素依赖或抵抗，主要用于维持治疗；Cys短期反应率80%，1年后手术率50%；6、内科治疗失败率约40%UC治疗尚未解决的问题1、5-ASA维持治疗的最佳剂量，量效关系？2、何种5-ASA对左半UC疗效更好？3、重度UC是否需用5-ASA？4、新的生物制剂？5、个体化治疗，适时调整6、外科手术的最佳时机中国UC的自然史•复发率相似•向近端进展过程相似•癌变可能少•PSC发生少•结肠切除少（病变轻，不愿手术？）•需要大量序贯研究克罗恩病的治疗治疗前的评估疾病活动性和严重度病变的部位和范围肠外并发症既往药物治疗的效果疾病严重度判断轻度中度重度回盲部局限性活动性克罗恩病结肠活动性克罗恩病轻度者选用5-ASA[EL1b,RGA]或全身应用皮质激素[EL1a,RGA]中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂[EL1a,RGB]频繁复发者，皮质激素＋免疫调节剂的方案抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑手术治疗[EL5,RGD]小肠广泛性活动性克罗恩病全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX[EL5,RGD]中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA[EL5,RGD]合适的营养辅助支持治疗[EL4,RGC]临床表现提示预后不佳者，尽早应用巯基嘌呤、MTX或抗-TNF制剂[EL5,RGD]疾病早期，可考虑手术治疗食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病PPI制剂[EL5,RGD]，必要时加用皮质激素[EL4,RGC]、巯基嘌呤或MTX[EL4,RGC]重度或激素抵抗者，抗-TNF制剂[EL4,RGD]伴梗阻症状者，可考虑内镜下扩张术或手术治疗[EL4,RGC]抗-TNF制剂有效性在诱导缓解方面：IFX明显优于安慰剂:81％VS17%NEnglJMed1997ADA明显优于安慰剂：36%VS12%Gastroenterology2006CTZ明显优于安慰剂：33％VS15%Gastroenterology2005所有抗-TNF制剂在疗效、副反应方面相当，应个体化选择[EL5,RGD]一种抗-TNF制剂不耐受时，可换另一种抗-TNF制剂[EL1b,RGA]抗-TNF制剂治疗失效时，可适当增减剂量[EL5,RGD]或换用其他制剂[EL1b,RGA]抗-TNF制剂小结12周内可判定抗-TNF制剂是否有效[EL3,RGC]抗-TNF制剂可能会导致机会感染，应特别护理[EL5,RGD]避免长期应用免疫抑制剂加抗-TNF制剂，否则增加T细胞淋巴瘤的发病风险[EL4,RGD]Natalizumab（anti-a4integrin）Alicaforsen(anti-senseoligonucleotidetohumanICAM1)Fontolizumab(anti-interferon-γ)Ustekinumab(anti-IL12/23p40)其他生物制剂克罗恩病的手术治疗手术时机复杂的、伴并发症的CD患者，疾病早期，手术是一种有效的治疗手段[EL4,RGD]复杂的、伴并发症的CD患者，推荐多学科联合讨论交流合作[EL4,RGD]手术治疗与药物治疗抗-TNF制剂治疗中或治疗后，术后并发症发生明显增加，未形成定论[EL3,RGD]泼尼松龙20mg/d6w，是术后并发症发生的危险因素[EL2b,RGB]手术期间，AZA可继续安全应用[EL2b,RGB]术后复发者预防是关键[EL1,RGA]，持续时间≧2年[EL1b,RGB]，所有患者术后应戒烟[EL1a,RGB]预防内镜下或临床复发，巯基嘌呤优于5-ASA和咪唑类抗生素[EL1,RGA]有早期复发危险因素者，应选用AZA或MP[EL3,RGC]回肠切除者，高剂量5-ASA治疗有效[EL1b,RGB]回结肠切除者，咪唑类抗生素有效[EL1a,RGA]克罗恩病的治疗目