细胞信号传导

细胞信号转导第一章CellularSignalTransduction细胞信号转导：生物细胞对外界的刺激或信号发生反应，并据以调节细胞代谢、增殖、分化、功能活动或凋亡的过程。基本概念细胞信息传递是生物维持细胞间联系、协调细胞间功能，保证生命活动正常进行的基本条件。例如：组织生长需要细胞分裂增殖细胞生长因子病原体侵入抗感染状态细胞抗原细胞过度生长细胞死亡细胞死亡因子第一节细胞信号转导的基本原理第二节膜受体介导的信号转导途径第三节胞内受体介导的信号转导途径第一节细胞信号转导的基本原理细胞信号转导：胞外信号通过与细胞表面的受体相互作用转变为胞内信号，在细胞内经信号途径传递引起细胞发生反应的过程。跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应signalcellchange增殖分化代谢功能应激凋亡ororlostdisease信息传递三要素：①信息物质②接受器③传递途径与方式。一、细胞信号转导的相关分子（一）细胞间信号分子（二）受体（三）细胞内信号转导分子（一）细胞间信号分子1.类型又称为第一信使或配体神经递质内分泌激素细胞因子气体分子水溶性分子依赖膜受体，脂溶性分子结合胞内受体扩散进入细胞内部，不需要受体相关分子2.作用方式：根据靶细胞的距离远近＊内分泌(endocrine)信号:如胰岛素等。特点:通过血液循环到达全身远端器官靶细胞,作用时间长、距离远＊旁分泌(paracrine)信号:如生长因子等。特点:通过扩散局部作用于邻近靶细胞，作用时间短。＊自分泌(autocrine)信号：如前列腺素等。特点:由细胞分泌至胞外反作用于分泌细胞自身。＊突触（synapticsignaling）信号：如乙酰胆碱等。特点:由突触分泌，短时间、短距离作用于神经细胞。（2）paracrine［旁分泌］（4）synaptic［突轴分泌］（1）endocrine［内分泌］靶细胞内分泌细胞（3）autocrine［自分泌］靶细胞*气体直接扩散，无需受体（一）常见的细胞间信息物质种类信息物质受体引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、质膜受体影响离子通道开闭-氨基丁酸生长因子胰岛素样生长因子-1、质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白表皮生长因子、血小的磷酸/脱磷酸，改变板衍生生长因子细胞的代谢和基因表达生理激素蛋白质、多肽及氨基质膜受体同上酸衍生物类激素类固醇类激素、甲状胞内受体影响转录腺激素（二）受体（Receptor）受体：是一类分布于细胞膜、细胞质或细胞核的特殊蛋白质，能特异性识别并结合相应信号分子，激活并启动细胞内一系列生化反应，使细胞对信号刺激产生相应的生物效应。相关分子离子通道型G蛋白偶联型催化型酶偶联型1.受体的类型细胞膜受体细胞内受体（1）离子通道偶联受体离子蛋白质亚基离子孔道脂双层通道开放通道关闭受体本身为离子通道，与配体结合后构象变化，开放通道，允许特殊离子通过，从而改变细胞膜的电位梯度。Ach结合位点静息状态（通道关闭）兴奋状态（通道开放）脱敏状态（通道关闭）①②③胞浆侧持续兴奋胞外侧Na＋,Ca2＋AchAch乙酰胆碱受体（nAchR）离子通道的开闭乙酰胆碱与AchR结合，通道活化开放，Na+内流，使局部去极化引起神经冲动（2）G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors)受体配体结合激活G蛋白激活/抑制某种酶产生第二信使或改变离子通道产生效应（3）催化型受体受体本身是一种跨膜的酶蛋白，具有激酶或者鸟苷酸环化酶活性，使自身磷酸化，诱发后续效应。（4）酶偶联型受体与酪氨酸蛋白激酶相偶联。结合配体后，受体二聚化，并被酪氨酸激酶激活，产生后续效应。（5）细胞内受体位于细胞质或细胞核内，多为反式作用因子，与配体结合后，可识别、结合DNA，调节基因的转录。例如脂溶性激素的受体。2.受体的功能①识别信号分子（配体）②转换、放大信号3.受体与配体作用的特点①高度特异性②高度亲和力③特定作用模式④非共价结合⑤可逆可饱和可调节⑥一配体多受体现象（三）细胞内信号转导分子概念：细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内的一些小分子物质和蛋白质进行传递。酶G蛋白接头蛋白调节蛋白小分子化学物质：第二信使类型：催化产生第二信使的酶激酶/磷酸酶相关分子1.小分子化学物质概念：细胞内可扩散，并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子，又称为第二信使。如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、Cer或花生四烯酸等。胞内第二信使特点a.多为小分子，不位于能量代谢途径的中心；b.在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；c.作为变构效应剂可作用于相应靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。常见的细胞内信息物质（第二信使）2.酶（1）催化第二信使生成的酶腺苷酸环化酶cAMP鸟苷酸环化酶cGMP磷脂酶C甘油二酯、神经酰胺（2）蛋白激酶/磷酸酶激酶加磷酸磷酸酶去磷酸蛋白活性的开关蛋白激酶A（PKA）①使物质代谢关键酶磷酸化，改变活性。②使质膜Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+内流。③使受体Ser/Thr残基磷酸化，调节相关信号途径。④使微丝、微管蛋白磷酸化，调节细胞分泌。PKA对代谢的调节作用调节代谢调节基因表达PKA的生理功能PKA对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白失去对转录转录，促进的阻遏作用蛋白质的合成核蛋白体蛋白加速翻译促进蛋白质的合成细胞膜蛋白膜蛋白构象及改变膜对水及离子功能改变通道的通透性微管蛋白构象和功能改变影响细胞分泌心肌肌原蛋白易与Ca2+结合加强心肌收缩底物蛋白磷酸化的后果生理意义组蛋白失去对转录转录，促进的阻遏作用蛋白质的合成核蛋白体蛋白加速翻译促进蛋白质的合成细胞膜蛋白膜蛋白构象及改变膜对水及离子功能改变通道的通透性微管蛋白构象和功能改变影响细胞分泌心肌肌原蛋白易与Ca2+结合加强心肌收缩底物蛋白磷酸化的后果生理意义3.调节蛋白非酶的蛋白质，通过结构变化识别、结合、调节上下游分子。（1）G蛋白（2）调节蛋白（1）G蛋白全称：GTP结合蛋白特点：①加GTP被激活，加GDP失活②具有GTP酶活性，水解GTP与前面说的“非酶蛋白质”矛盾？G蛋白的结构特点-亚基（45KD）非共价紧密结合成二聚体-亚基（35KD）-亚基（7KD）a、多活化位点b、细菌毒素ADP-核糖基化修饰部位c、具有GTP酶活性与受体结合位点与亚基结合与GDP（GTP）结合与效应分子作用位点G蛋白的活化机制Ｇ蛋白的分类Ｇss激活腺苷酸环化酶Ｇii抑制腺苷酸环化酶ＧppＧo*o大脑主要Ｇ蛋白,可调节离子通道ＧT**Ｔ激活视觉亚基功能Ｇss激活腺苷酸环化酶Ｇii抑制腺苷酸环化酶Ｇpp激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶ＣＧo*oＧT**Ｔ激活视觉Ｇ蛋白类型亚基功能*o表示另一种(other)＊＊T：传导素(transductin)G蛋白偶联受体家族的信息传递可归纳为（2）接头蛋白介导蛋白质信号转导分子之间或蛋白质信号转导分子与脂类分子间相互作用。依靠结构域（又称为信号域）的分子结构相互识别结合。例：PH结构域（血小板-蛋白激酶C同源结构域）二、信号转导分子的作用机制1.第二信使的浓度和分布的变化2.通过变构调节改变蛋白信号转导分子的活性3.蛋白信号转导分子的可逆磷酸化作用4.信号转导体的形成集作用第二节膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信息传递一、离子通道型受体及其信号转导二、G蛋白偶联型受体介导的信号转导三、催化型受体介导的信号转导四、酶偶联受体介导的信号转导途径一、离子通道型受体及其信号转导受体本身即通道；寡聚体；每个亚基都具有多次螺旋跨膜结构；引起的应答主要是去极化或超极化。例：乙酰胆碱受体二、G蛋白偶联型受体介导的信号转导（一）cAMP信号途径（二）磷脂酰肌醇信号途径（一）cAMP-蛋白激酶途径——细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化，进而激活蛋白激酶A，产生一系列生物学效应。受体；G蛋白；ATP与第二信使cAMP；腺苷酸环化酶（Adenylylcyclase，AC）；蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）；环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase）。途径组成激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→酶→代谢反应链：基因调控蛋白基因转录磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATPPKA抑制物Ｉa抑制物ＩbATP磷蛋白磷酸酶PPicAMP-PKA途径调节代谢肾上腺素＋受体激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKAPPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi肾上腺素·受体复合物cAMP-PKA途径调节基因表达GsACRRRCCCCRRPKAcAMPATPCREBCREBPATPADPCCREBPCRECRE：cAMP-应答元件，（cAMPresponseelement）CREB：cAMP-应答元件结合蛋白，（cAMPresponseelementbindingprotein）胞浆细胞核配体激活CREBPATPcAMP蛋白激酶A蛋白质或酶磷酸化酶活性改变膜通透性改变基因转录加快蛋白质合成加速信息效应AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途径总结RGAC（二）双信使系统——IP3/DAG-PKC途径胞外信号结合受体后，激活G蛋白，进而激活磷脂酶C（PLC），促进磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成两种第二信使三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DAG或DG)，IP3打开内质网Ca2+通道，释放Ca2+，与DAG一起激活蛋白激酶C（PKC），产生生物学效应，又称为双信使途径。细胞膜受体；G蛋白；磷脂酶C（PLC）；PIP2与第二信使IP3/DAG；内质网受体；Ca2+；蛋白激酶C（PKC）途径组成PKC（蛋白激酶C）——DAG的靶分子功能：①PKC调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。活化PKC靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸磷酸化改变靶蛋白的活性及功能影响细胞内信息的传递，启动一系列生理生化反应②PKC活化基因，调节基因表达如立早基因（原癌基因）关于PKC的有趣文章－磷脂依赖性蛋白激酶途径（三）Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)途径受体G蛋白磷脂酶C（PLC）三磷酸肌醇（IP3）Ca2+钙调蛋白CaMCaM激酶途径组成两者结合，一起激活CaM激酶Ca2+除参与IP3-PKC途径外，还可激活钙调蛋白CaM，进而激活CaMK，使效应蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化，产生生物效应。Ca2+－依赖性蛋白激酶途径总结IP3+DG内质网或肌浆网上的受体PIP2Ca2+↑PIPKC功能蛋白磷酸化生物学效应②①→生理效应CaMCaM激酶功能蛋白质PLCGp信号分子三、催化型受体介导的信号转导受体本身具有酶活性，例如具有鸟氨酸环化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径（二）cGMP-蛋白激酶途径（三）转化生长因子受体介导的信号转导途径（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，与信号分子结合后，两个单体受体分子接近、二聚化、并使对方的酪氨酸磷酸化。1.受体型TPK-Ras-MAPK途径催化性受体接头蛋白GRB2：SOS：Ras蛋白：Raf蛋白：MAPK系统：途径组成SH2SH3原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。细胞外信号EGF、PDGF等具TPK活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPKPPP细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化（二）cGMP-蛋白激酶G途径受体鸟苷酸环化酶(GC)cGMP蛋白激酶