默克密理博除菌过滤验证

时优默克密理博验证实验室过滤工艺相关法规及验证内容解析认识我们使用的过滤器折叠式膜在支撑材料间热熔2-5种结构材料议题与过滤相关的法规及指南检查缺陷及解决方案如何进行过滤器验证世界各国ＧＭＰ法规要求进行过滤器验证USGMP21CFRParts210&211美国GMPAppropriatewrittenprocedures…shallbeestablishedandfollowed.Suchproceduresshallincludevalidationofanysterilizationprocess必须建立和跟进相应的证明性文件….,，这些文件中包括所有的除菌工艺的验证文件。EUGMPAnnex1SterileMedicinalProducts欧盟GMP无菌药品附录Allsterilizationprocessesshouldbevalidated.所有除菌工艺必须进行验证。AustralianTGAGMP澳大利亚TGAGMPFiltrationprocessesusedasthesterilizingstepforproductsshouldbevalidated.除菌级的过滤工艺应该验证。HealthCanadaGMP加拿大GMPDocumentedevidenceisavailableestablishingvalidationandvalidityofeachsterilizationprocess.每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性文件。FDA法规对过滤器验证的要求FDAAsepticProcessingGuidelines(2004)FDA无菌工艺指南•Filtervalidationshouldbeconductedusingtheworstcaseconditions,(pH,temperature,flowrate,pressuresetc.)挑战试验必须模拟最差工艺条件•Challengefluidshouldsimulateproductascloselyasinpractice挑战液应该尽可能保持和实际产品相同中国新版GMP附录1第四十一条过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。RiskManagement–DecisionTree风险控制—灭菌方法决策树中国新版GMP指南2010滤器供应商使用者WhoisResponsibleforFilterValidation?谁应该对过滤器验证负责过滤膜的设计，工艺验证和控制过滤器的设计，工艺验证和控制基于产品的过滤器验证生产工艺验证和控制批次完整性测试基于产品的过滤器验证的主要项目•化学兼容性试验Compatibilitytesting•产品润湿后的完整性试验Product-wetintegritytest确定产品对过滤器的影响•可提取物试验/浸出物实验Extractablestesting/Leachabletesting•吸附物试验Adsorptiontesting•安全性评估Fulltoxicriskassessment确定过滤器对产品的影响•细菌截留试验Bacterialretentiontesting既定工艺参数下过滤器细菌截留性能监管机构法规指南比较GuidanceforIndustryCGMPforPhase1InvestigationalDrugsMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUse:Annex13,InvestigationalMedicinalProductsGMP:SupplementaryGuidelinesforthemanufactureofinvestigationalpharmaceuticalproductsforclinicaltrialsforhumansYoushouldgivethoroughconsiderationtoimplementingappropriatecontrolsforasepticprocessingtoensureasterilephase1investigationaldrug.应全面考虑在无菌工艺中采用合适的控制以确保1期临床试验药品的无菌性Forsterileproducts,thevalidationofsterilisingprocessesshouldbeofthesamestandardasforproductsauthorisedformarketing.对于无菌产品，临床试验药品的灭菌工艺验证要求应与上市药品一致。Forsterileproducts,thereshouldbenoreductioninthedegreeofvalidationofsterilizingequipmentrequired.对于无菌产品，临床试验药品的灭菌设备/工艺的验证程度不应降低2013年630个GMP检查中缺陷分析超过30%的检查提出了主要缺陷，3%提出了关键缺陷。无菌保障是其中最主要的缺陷问题：•无菌操作•灭菌工艺•工艺设计•培养基模拟灌装•污染Source:GMPInspectionDeficiencies2013,MHRA.缺陷1：小容量注射剂设计的稀配到灌装无菌管路上的除菌过滤器两侧的压力未进行监控缺陷2：药液终端过滤验证中没有规定一定量药液过滤所需时间和过滤口两侧压力，使之在实际生产中无相应的控制参数来保证药液过滤效果。缺陷3：没有对终端过滤验证中除菌滤芯使用时限进行验证。缺陷4：没有评估可提取物的风险。新版GMP认证现场检查缺陷项举例FDA检查缺陷举例Itisacknowledgedthatthe0.22umfiltersweretestedforintegrityusingapressureholdmethod;howeveritisunclearfromtheresultsprovidedifanyofthe0.22umfiltershadapre-filtrationintegritytestvalueatornearthemanufacture’sminimumspecification.Pleaseprovidedatathatdemonstratethatatleastoneofthe0.22umfiltersusedinthevalidationstudyhasapre-filtrationintegritytestvalueatornearthemanufacture’sminimumintegritytestspecificationforthefilters.Pleaseprovidefilterbacterialretentionvalidationdatathatdemonstratesthattheintegritytestvaluesareatornearthemanufacturer’sspecificationforthefilterused.Alternatively,pleaserevisetheintegrityspecificationfortestingofproductionfilterstobeatorneartheintegritytestvalueofthefiltersusedforvalidation.pleaseprovidethecertificateofanalysisforthefiltertoconfirmtheintegritytestlimitofthefilterusedforthestudy.请提供相应的数据表明做细菌截留测试的时候使用了低泡点或者接近制造商最低产品泡点的膜片。Nodocumentedstudiesorotherdataavailabletoshowthatthefilterwhichiscurrentlyusedasaproductfilterhasbeenvalidatedforusewithproducts.没有相关文件或研究表明现在使用的过滤器进行了基于产品的过滤器验证Therearenoextractable/leachablestudiesforthe(b)(4)and(b)(4)Filters.Studiesperformedbythefiltermanufacturerusedmaterialthatwasnotrepresentativeoftheactualprocess.没有可提取物/浸出物研究，供应商的相关文件无法代表实际工艺FDA483和警告信关于过滤器验证摘要Performanceoffiltersshallbevalidatedinaproduct-specificmannerunderspecificprocess过滤器验证需要针对特定的工艺和特定的产品Pleasereviewthefilterextractableandcompatibilitystudiesforthe[bufferswithoutsterilityclaims]usedintheseoperations.对于非无菌的缓冲液也需要考虑相关可提取物和兼容性研究FDA483和警告信关于过滤器验证摘要Eachfilter/filtrationsystemmustbevalidatedonacasebycasebasis需要针对不同品种对每个过滤器进行相关验证Requirementsexpandingfromfinalfilterstoprefilters,TFFdevicesanddisposables不只终端过滤器需要相关验证，预过滤器和超滤系统和一次性产品也需要验证EMEA检查缺陷举例Validationforextractablesandcompatibilityforallfiltersusedshouldbeprovided:precisionandprefilters,andthefiltrationreferredtoafterthecrystallisationofthefinalAPIForextractables,thetotalquantityofextractableslikelytobeinthefinalAPIshouldbeconsideredbylookingatextractablesfromthewholeprocess–fromeachfilterandmultiplyingbythenumberoftimesused.…….Pre-filtersetcshouldalsobeconsidered.Theresultsseemratherhighalreadywithoutthiscalculation–pleasediscussandjustifyortakethenecessaryactions.Thisdiscussionshouldalsoconsiderthere-useoffiltersandtheaffectthismayhaveoncumulativeextractables.可提取物和兼容性的验证应该考虑整个过滤链，包括预过滤器。评估可提取物对产品的影响。完整性测试兼容性灭菌可提取物/浸出物载量吸附细菌截留验证主计划过滤器验证8大要素验证需要能覆盖工艺“最差