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药物检验工药物检验教研室Druginspectionworkers药物制剂的常规检查技术★常规检查的定义常规检查是以各种剂型的基本属性（通性）为指标，对药品的有效性、稳定性进行控制和评价的一项检验工作。★常规检查的意义剂型的基本属性是保证药品质量的重要因素，亦是评价药品质量的重要指标，如果某一制剂连其所属剂型的基本属性都不具备的话，那就很难说它是一个合格的药品了。常规检查大多使用经典的检测方法，简便易行，能够在一定程度上客观地反映药品的内在质量，是评价药品质量的重要方法之一，对于缺乏内在质量标准的中药制剂，则显得尤为重要。★常规检查的项目主要包括：水分、重量差异、崩解（溶散）时限、pH值、相对密度、乙醇量、可见异物检查等十几项。在药典附录制剂通则中，对各种制剂的检查项目做出了相应的规定。不同的剂型其检查项目亦不尽相同。重（装）量差异检查★重（装）量差异检查的定义系指以药品的标示重量或平均重量为基准，对重（装）量的偏差程度进行考查，从而评价药品质量的均一性。★检查的意义药品的重（装）量在一定限度内允许存在偏差，但若超限，则难以保证临床用药的准确剂量。剂量过小时，可能达不到预期的疗效；剂量过大时，则可能引起严重的不良反应，甚至中毒事故。因此，该项检查对于保证临床用药的安全性和有效性是十分必要的。★糖浆剂、合剂、酒剂、注射剂（注射液、静脉输液、注射用浓溶液）、滴鼻剂、滴眼剂、气雾剂等须做最低装量检查。★在此主要介绍片剂和注射液无菌粉末的重（装）量检查方法。★《中国药典》对大多数制剂的重（装）量差异检查做出明确规定。根据药品的聚集状态，颗粒越集中的，往往进行重量差异检查。例如：片剂、栓剂、眼用制剂、丸剂（大蜜丸、浓缩丸、小蜜丸等）、滴丸剂、贴膏剂、锭剂和膏药等；颗粒越分散的，往往做装量差异检查。例如：胶囊剂、丸剂（水丸、糊丸等）、散剂、颗粒剂、注射用无菌粉末（粉针剂）等。一、片剂糖衣片、薄膜衣片与肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异。（一）操作方法取供试品20片，置称量瓶中，精密称定，求算供试品的总重量，再除以20，得平均片重。从已称定总量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量。（二）注意事项称量前后，均应仔细查对药片数。试验过程中，应避免用手直接接触供试品。已取出的药片，不得再放回供试品原装容器内。（三）记录与计算求出平均片重（保留3位有效数字）；记录每片称量数据；按（P106）表6-4规定的重量差异限度，求出允许重量范围。（四）结果与判定1.每片重量与平均片重比较，均未超过重量差异限度；或超过重量差异限度的不多于2片，且均未超过限度1倍，均判为符合规定。2.每片重量与平均片重比较，超过重量差异限度的多于2片；或超过重量差异限度的虽不多于2片，但其中1片超过限度的1倍,均判为不符合规定。允许片重范围：如遇到超出允许重量范围且处于边缘者，应计算重量差异限度，再依据规定的重量差异限度做出判断：im-m=100%m重量差异限度●●12345678910N●●●●●●●●WSLL2L2L12345678910N●●●●●●●●WSLL2L2L●●重量差异检查结果判断示意图符合规定符合规定●●●12345678910N●●●●●●●●WSLL2L2L●●12345678910N●●●●●WSLL2L2L●●重量差异检查结果判断示意图不符合规定不符合规定二、注射用无菌粉末（一）操作方法取供试品5瓶，除去瓶签（若为纸标签，用水润湿后除去纸屑；若为直接在玻璃上印字标签，用适当有机溶剂擦除字迹），容器外壁用乙醇擦净，置干燥器内放置1~2h，俟干燥后，除去铝盖，分别编号，依次放于固定位置。轻扣橡皮塞或安瓿瓶，使其上附着的粉末全部落下，开启容器（注意避免玻璃屑等异物落入容器中），分别迅速精密称定每瓶的重量，倾出内容物，容器用水、乙醇洗净，依次放回原固定位置，在适当的条件下干燥后，在分别精密称定每一容器的重量，即可求出每1瓶的装量和平均装量。（三）记录与计算1.记录每次称量数据。2.每瓶粉末重量=每瓶总重量—空瓶重量。3.每瓶粉末重量之和除以5，得每份粉末平均重量，保留三位有效数字。4.按（P106）表6-4规定的装量差异限度，求出允许装量范围。平均装量装量差异限度0.05g及0.05g以下±15%0.05g以上至0.15g±10%0.15g以上至0.50g±7%0.50g以上±5%（四）结果与判定1.每1瓶（支）中的装量均未超出允许装量范围，均判为符合标准。2.初试结果如仅有1瓶的装量差异超过装量差异限度时，应另取10瓶复试。复试结果每1瓶的装量差异与装量差异限度相比较，均未超过者，可判为符合标准；若仍有1瓶或1瓶以上超出时，则判为不符合标准。●●●●●sLLwN12345●●●●●sLLwN12345符合规定需要复查装量差异检查结果判断示意图符合规定●●●●●sLLwN12345●●●●●678910●●●●●sLLwN12345●●●●●678910不符合规定重量差异检查结果判断示意图（复查）崩解（溶散）时限检查法一、概述▲崩解（溶散）的定义系指某些固体制剂在规定条件和时间内崩解（溶散）成碎粒，并全部通过筛网（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。▲崩解（溶散）时限系指《中国药典》所规定的允许该制剂崩解或溶散的最长时间。除另有规定外，凡规定检査溶出度、释放度或分散均匀性的制剂，不再进行崩解时限检査。▲检查意义某些药品口服后需经崩解（溶解），才能进一步被机体吸收而达到治疗目的。因此，崩解（溶散）时限在一定程度上可以间接反映药品的生物利用度。▲检查原理将供试品放入崩解仪内，人工模拟胃肠道蠕动，检查供试品在规定溶剂、规定的时限内能否崩解或溶散并全部通过筛网。▲被检剂型丸剂（大蜜丸除外）、片剂、滴丸剂、胶囊剂等。凡规定检查溶出度、释放度或融变时限（栓剂、阴道片等）的制剂，不再进行崩解时限检查。二、升降式崩解仪主要由能升降的金属支架、镶有筛网的吊篮、档板和烧杯等构成。三、操作方法1.吊篮法大多数被检剂型都采用此法。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水或其它测试溶剂，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。除另有规定外，取供试品6片（粒），分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查。【注】①肠溶衣片和肠溶胶囊：先用盐酸溶液（9→1000），后用磷酸盐缓冲液（pH6.8）②明胶滴丸：用水或人工胃液③薄膜衣片：用盐酸溶液（9→1000）④剂型不同，对筛网孔径要求亦不同2.烧杯法仅用于泡腾片的测定，取药片6片，分别置6个250ml烧杯（烧杯内各盛有200ml水，水温为15～25℃）中，有许多气泡放出，当药片或碎片周围的气体停止逸出时，药片应崩解、溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。如有1片不符合规定，应另取6片复试，均应符合规定。溶出度检查法一、概述▲溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。▲检查范围（中国）难溶的、溶出有差异的、安全性小的三类固体药物。二、操作方法（篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法）1、中国药典（2015年版）溶出度测定，第一种是篮法，操作方法如下：（1）转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。篮体A由不锈钢丝网（丝径为0.54mm，孔径0.425mm）焊接而成，呈圆柱形，内径为22.2mm土1.0mm，上下两端都有金属边缘。篮轴B的直径为9.4～10.1mm，轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有通气孔（孔径2.0mm）；盖边系两层，上层外径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。转篮旋转时摆动幅度不得超过土1.0mm。（2）操作容器为1000ml的圆底烧杯，内径为98～106mm，高160～175mm；烧杯上有一有机玻璃盖，盖上有2孔，中心孔为篮轴的位置，另一孔供取样或测温度用。为使操作容器保持恒温，应外套水浴；水浴的温度应能使容器内溶剂的温度保持在37℃土0.5℃。转篮底部离烧杯底部的距离为25mm土2mm。（3）电动机与篮轴相连，转速可任意调节在50～200r/min，稳速误差不超过±4％。运转时整套装置应保持平稳，不得晃动或振动。（4）仪器应装有6套操作装置，可一次测定6份供试品。取样点位置应在转篮上端距液面中间，离烧杯壁10mm处。2、测定法除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在37℃土0.5℃，调整转速使其稳定。取供试品6片，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8µm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片的溶出量。3、结果判断（1）6片中，每片的溶出量按标示含量计算，均不低于规定限度（Q）；（2）6片中，如有1～2片低于Q，但不低于Q-10％，且其平均溶出量不低于Q；（3）6片中，如有1～2片低于Q，其中仅有1片低于Q-10％，但不低于Q－20％，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片复试；初、复试的12片中有1～3片低于Q，其中仅有1片低于Q－10％，但不低于Q－20％，且其平均溶出量不低于Q。三、溶出条件和注意事项1、溶出度仪的校正除仪器的各项机械性能应符合上述规定外，还应用校正仪器2、溶出介质应新鲜制备3、取样时间应按照品种各论中规定的取样时间取样，自6杯中完成取样的时间应在1分钟内。4、如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物，置同一溶出杯内，用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按该品种项下的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。5、除另有规定外，取样时间45分钟，取度（Q）为标示量的70%。6、测定时，除另有规定外，每个溶出杯中允许投入供试品1片（粒、袋），不得多投。四、对乙酰氨基酚片溶出度的测定取本品，照溶出度测定法，以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，精密量取续滤液1ml，加0.04%氢氧化钠溶液稀释至50ml，摇匀，照紫外—可见分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰氨基酚的吸收系数（）为715计算每片的溶出量。限度为标示量的80%。可见异物检查法（原澄明度检查法）★可见异物的定义是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。可见异物包括：金属屑、玻璃屑、纤维、白点（块）、色点（块）及其他外来异物等。★意义若上述制剂含有的不溶物、析出物或外来异物达到一定数量，注入体内或滴入眼睛会引起不良反应，影响用药的安全。故此项检查对于保证用药的安全性是十分必要的。2005年版《中国药典》首次将其收载。★本项检查有灯检法和光散射法。一般常用灯检法，灯检法不适用的品种（用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种）应选用光散射法。在此仅介绍灯检法。一、仪器与检查人员条件伞棚灯以具遮光板的日光灯为光源，光照度可在1000~4000lx范围内调节。人员条件远距离和近距离视力测验，均为4.9或4.9以上（矫正后视力应为5.0或5.0以上）；应无色盲。二、操作方法灯检法应在暗室中进行。除另有规定外，取供试品20支（瓶），除去标签，擦净容器外壁，轻轻旋转或翻转容器使药液中的可见异物悬浮（注意不使药液产生气泡），必要时将药液转移至洁净透明的专用玻璃容器中。置供试品于遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25cm），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视，均不少于5秒钟。无色注射剂或滴眼剂：1000～1500lx透明塑料容器或有色溶液注射剂（滴眼剂）：2000～3000lx混悬型注射液或混悬型滴眼