抗癌药物紫杉醇的研究进展

抗癌药物紫杉醇的研究进展报告人：刘军安2010年10月SeminarI内容紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxusbrevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®orTM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml稳定性：pH4～8稳定；pH4较稳定；pH8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；12345678910111213141516171819201'2'3'Ph1Ph2Ph3ONC6H5OHC6H5OOOOOHHAcOHOHOHAcOC6H5OPaclitaxel(Taxol)紫杉醇简介紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992FDA批准上市紫杉醇简介•NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物•20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一•汤姆森科技桂冠奖RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.独特的药理作用机制3’位与β-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与β-tubulin217-233氨基酸结合7位与β-tubulinArg282结合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153紫杉醇简介市场需求抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元理论需求量2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量350kg/年0.83.46.61214.818.2202505101520253019921994199519981999200020012002紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊3003504806207801000020040060080010002000年2002年2004年需求量图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问题下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性药源问题•红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一•生长缓慢分布有限Taxol含量低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定2、工业化放大研究药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀药效问题解决办法（一）——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）——修饰紫杉醇开发水溶性前药有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物12345678910111213141516171819201'2'3'ONC6H5OHC6H5OOOOOR1HAcOHOHOR2AcOC6H5OProdrugsandDerivativesofTaxolR1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解——紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一未来发展方向药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发参考文献KingstonDGI.Taxol,amoleculeforallseasons,ChemicalCommunications2001,(10):867-880ArturoBattaglia,CarloBertucci,EzioBombardelli,etal.SynthesisandHASbindingcharacterisationofthewatersoluble7-succinylapaclitaxel,EurpeanJournalofMedicinalChemistry,2003(38):383-389.MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151RameshPanchagnula,PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.OberliesNH,KrollDJCamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBHeLF,OrrGA,HorwitzSBNovelmoleculesthatinteractwithmicrotubulesandhavefunctionalactivitysimilartoTaxol(TM)DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164元英进等《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》化学工业出版社，2002DanielGuenard,FrancoiseGueritte-Voegelein,TaxolandTaxotere:Discovery,Chemistry,andStructure-ActivityRelationshipsAcc.Chem.Res.1993,26,160-167参考文献敬请老师和同学批评指正!谢谢!