局麻药

局部麻醉药localanestheticConception局部麻醉药：简称局麻药（localanesthetic）是局部应用于神经末梢或神经干，能可逆地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下引起有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉丧失的药物。Phylogeny1884年koller在眼科成功应用可卡因做表面麻醉；1905年einhorn合成酯类局麻药普鲁卡因，毒性小；1943年lofren合成了酰胺类局麻药利多卡因局麻作用特点阻断所有神经阻断顺序：痛（感觉）→植物→运动仅影响动作电位抑制心肌→平滑肌→骨骼肌可逆活动依赖性（使用依赖性，usedependence)理想条件Idealcondition水溶液稳定局部刺激性小作用快、强、时效适当穿透力强（可用于表面麻醉）不易被吸收，低毒不易过敏、无快速耐受性只阻滞感觉神经易长期保存虽被吸收，但毒性小满足不同手术时效可用于表面麻醉第一节概述一、分类和构效关系Classify&RelationofframeandeffectONBasicstructure（图20－1，192）R’R芳香基中间链胺基ONR’RRelationofstructureandeffect分子结构：芳香基团（苯胺、苯甲胺）：亲脂疏水性中间链（酯键或酰胺键）：决定局麻药代谢途径胺基（叔胺、仲胺）：亲水疏脂性，影响药物解离度分子量越大，局麻作用越强、久Classify根据中间链不同分类：酯类：普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因酰胺类：利多卡因、布比卡因、甲哌卡因丙胺卡因、依替卡因根据作用时效分类：短效：普鲁卡因、氯普鲁卡因中效：利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因长效：丁卡因、布比卡因、依替卡因、罗哌卡因二、作用机制（mechanism）Mechanism主要影响动作电位，对静息电位无影响在钠通道内口阻止钠离子的内流在钠通道内侧的作用点是位于α亚单位的第Ⅳ区的S6节段上的氨基酸残基具有使用依赖性（usedependence)（频率依赖性）即神经组织受到的刺激频率越高，开放的通道数目越多，受阻滞越明显，局麻作用越强。局麻药分子在体液中存在两种形式：未解离的碱基和解离的阳离子，RNH+RN+H+（阳离子）（碱基）发挥作用的两种形式：两者都是必需的碱基——脂溶性——穿透膜能力强（进入细胞内接近钠通道内口）阳离子——与膜受体结合——阻Na+内流（带负电）钠通道的结构模拟图药理作用（一）局部麻醉作用（治疗作用）（二）吸收作用（不良反应）Effectoflocalanesthesia（一）局部麻醉作用阻滞神经冲动的产生和传导：（与神经类别、剂量、浓度、刺激强度有关）神经阻滞特点：无髓神经阻滞早于有髓神经与直径粗细有关（钝性感觉—锐性感觉—植物神经—运动神经）痛觉---冷热---触觉---深部感觉---运动神经可逆性临床麻醉中，为什么会出现分离性阻滞现象？Conditionofblocking获得满意的阻滞应具备三个条件：足够的浓度；充分的接触时间；足够的接触面积。局麻药至少接触1cm的神经，以保证传导的阻滞，因为有髓纤维的冲动能跳跃2-3个Ranvier结。Absorptioneffect(sideeffect）（二）吸收作用中枢神经系统：低浓度——有镇静、抗惊厥作用高浓度——中毒时先兴奋后抑制眩晕、烦躁、震颤→神志错乱、惊厥→昏迷、呼吸麻痹由于中枢抑制性神经元对局麻药更敏感，出现“脱抑制现象”。若处于全麻状态或合用中枢抑制药，抑制表现易被隐藏。局麻药引起的惊厥是抑制的减弱而不是兴奋的加强。苯二氮卓类能加强边缘系统GABA能神经元的抑制作用，可对抗局麻药中毒性惊厥。临床麻醉中，为什么能用苯二氮卓类药物预防局麻药中毒？Absorptioneffect心血管系统小剂量：抗心律失常作用大剂量：心肌抑制心肌收缩力↓、不应期↑、传导↓、舒张容积↑、CO↓、心率↓、血管平滑肌松弛（布比为最）——AD可部分拮抗与CNS对局麻药反应相比，心血管具有更大耐受性。如：lidocanine惊厥浓度12μg/ml；血压下降浓度30μg/ml。中毒后常见呼吸先停止，宜采用人工呼吸。影响因素影响因素神经状况血液pH（pH越高，作用越强！）药物浓度血管收缩药（吸收少）比重、体位病理状态时辰尿液pH（pH越高，重吸收越多！）Na+/Ca2+药物相互作用返回影响因素剂量：容积—阻滞范围浓度大—起效快、阻滞完善、时效延长剂量↑→毒性发生收缩血管药：（AD：1/20万）减慢作用部位吸收；降低血内药物浓度；延长作用时效；减少全身不良反应。*肾上腺素延长局麻药的时效与所用局麻药的种类、浓度及注射部位有关。局部浸润和外周神经阻滞麻醉时，AD显著延长局麻药作用时间。但在硬膜外麻醉因不同药物而异。血管收缩药对长效局麻药影响甚微（如：布比卡因、依替卡因）体液pH：RN+HClRNH++Cl-RNH+RN+H+Ka=[H+][RN]/[RNH+]=[H+][碱基]/[阳离子]pKa=pH-lg（[碱基]/[阳离子]）为解离常数10pKa-pH=[阳离子]/[碱基]=[解离型]/[非解离型]pH越高，脂溶性高的非解离型越多，透过细胞膜的药物越多，局麻作用越强。碱性条件下，非解离型[碱基]多，易透过神经膜酸性条件下，解离型[阳离子]多，不易透过神经膜pH越高、局麻药作用越强酸中毒病人局麻药作用较差。（“碳酸布比卡因”）局麻药混合使用：相互补偿。一般以起效快的短效局麻药与起效慢的长效局麻药合用。如“利布”、“利地”吸收：剂量见前注射部位不同该部位血流灌注及pH血管收缩药见前不同部位注射，血药浓度递减顺序：肋间骶管硬膜外臂丛蛛网膜下腔皮下浸润食道和胃粘膜对局麻药吸收不明显正常尿道粘膜吸收慢，一旦粘膜损伤吸收很快。体内过程•分布：快速分布相t1/2γ•慢速分布相t1/2α•转化和排泄：t1/2β——消除速度快慢•酯类——由假性胆碱酯酶水解；•酰胺类——肝微粒体酶、酰胺酶临床应用：表面麻醉、浸润麻醉、神经传导阻滞、硬膜外阻滞、蛛网膜下隙阻滞（腰麻）不良反应不良反应毒性反应高敏反应特异质反应变态反应局部组织损伤1.毒性反应概念：￡局麻药迅速吸收入血使血中局麻药浓度过高，引起CNS毒性和心血管功能不全。占所有不良反应的98%!￡原因:血药浓度（含相对）太高￡机制：中枢抑制性神经元对局麻药更敏感，出现“脱抑制现象”。1.单位时间内用药量、容积过大2.误入血管3.注射部位血管丰富或有炎症反应4.病人体弱，病情严重5.其他：未用肾上腺素、pH影响、肝药酶诱导药影响等原因关键在于尽量减少局麻药吸收入血增强机体耐受性使用安全剂量(浓度、容积)加入血管收缩药注药时回抽，避免血管内意外给药警惕中毒先兆：突然入睡、多语、惊恐、抽搐麻醉前纠正病人病理状态：高热、心衰贫血、酸中毒。术中避免缺氧和CO2蓄积预防停药、给氧、维持呼吸；烦躁、惊厥——iv.地西泮；吸氧；人工呼吸；肌松药+气管插管+人工通气监测循环、体温（惊厥可致中枢性高热）——防止脑缺氧；低血压——iv.麻黄碱10-30mg或DA20-40mg或间羟胺0.5-5mg；抗心律失常严重者进行心、肺、脑复苏。治疗2.高敏反应：病人接受小剂量（1/3、2/3）局麻药，可突然出现晕厥、呼吸抑制甚至循环衰竭等毒性反应先兆。是一种个体差异。同一病人不同病理状态也有差异。诱因：脱水、酸碱平衡失调、感染、室温过高等。3.特异质反应：极小量局麻药引起严重毒性反应。极少见，可能与遗传因素有关。表现为：惊厥、喘息、惊恐感、循环虚脱有此反应不应再用（包括同类局麻药）不良反应不良反应4、变态反应（过敏反应）：酯类多见。表现：轻者皮肤斑疹、水肿；重者支气管痉挛、肺水肿、循环衰竭治疗：①停药；②心肺复苏；③维持循环。皮试假阳性达40%，要询问过敏史。酯类过敏可改用酰胺类。不良反应5、局部组织损伤——神经毒性（少见）临床常用的局麻药对正常神经组织没有刺激和毒性。但实用浓度比理论上最低麻醉浓度大7倍，若在神经或神经束内直接注射，浓度过高或与神经接触时间过长，可引起功能和结构的改变诱因：原有神经系统疾病，神经细胞对麻醉药敏感，脊髓外伤、炎症等。•（原因：注射损伤、压迫、AD引起的缺血、感染、防腐剂、pH等；同时局麻药浓度也不容忽视。）常用局麻药酯类局麻药：普鲁卡因、丁卡因酰胺类局麻药：利多卡因、布比卡因、罗哌卡因普鲁卡因（奴佛卡因,procain）不稳定，光、久贮、热、高压减效酯类短效局麻药，假性胆碱酯酶水解无刺激，作用快、短、弱，(t1/210min)局麻用于神经阻滞、硬膜外、脊髓麻醉。穿透力弱，不适用于表面麻醉有镇静、镇痛作用，用于全身麻醉和急性疼痛。可与静脉全麻药、吸入全麻药或镇痛药合用，施行普鲁卡因复合全麻较易过敏，皮试！氯普鲁卡因•全身毒性最低，很快被血浆胆碱酯酶水解。•用于局部浸润、神经阻滞和硬膜外麻醉丁卡因tetracaine酯类长效局麻药耐高压，久贮变混作用慢、强、久，麻醉效价为普鲁卡因10倍。穿透力强，表麻好。用于表麻、神经阻滞、硬膜外和脊髓麻醉。毒性大！不单用于浸润麻醉应严格掌握剂量，只要无禁忌均应加入肾上腺素延缓吸收。•苯佐卡因（benzocaine）•作用弱而久。主要用于皮肤和粘膜表面麻醉，是在缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤止痛时应用最广泛的药物之一。•制剂为软膏或撒布剂，用于创伤或溃疡面。栓剂用于痔疮止痛。•难溶于水而难于吸收，全身毒性发生率很低。•可卡因（cocaine）•第一个成功用于临床的局麻药，表麻作用好，但毒性大，长期反复应用可依赖；表麻滴眼可引起角膜浑浊或溃疡，现已不用于临床麻醉。利多卡因(lidocaine)酰胺类，稳定，肝酰胺酶水解起效快，中效，穿透力强，弥散广，毒性中等局麻：万能局麻药，最常用。用于表麻、浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外。少用于脊麻（脊神经阻滞范围不易控制）静脉复合麻醉，已少用，血浓度5μg.ml-1出现毒性，甚至惊厥抗心律失常布比卡因bupivacaine酰胺类长效、强效局麻药稳定，用途广常用量对心血管功能无明显影响。偏大时→BP↓，脉搏↓血药浓度1.2~5.0μg.ml-1出现毒性反应。毒性与丁卡因相当，比利多卡因大4倍。心脏毒性尤应注意！用于硬膜外阻滞和脊髓麻醉；低浓度可用于局部浸润和神经阻滞麻醉。•辛可卡因长效•依替卡因长效，对感觉和运动神经阻滞都好，主要用于需要肌松药的手术麻醉•甲哌卡因血药浓度高，通过胎盘向胎儿转移，不适于产科手术•丙胺卡因其降解产物可使低铁血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，表现青紫、血氧饱和度↓，血红蛋白尿罗哌卡因ropivacaine新型长效酰胺类对感觉纤维的阻滞优于运动纤维（分离明显），术后运动障碍迅速消失对CNS和心脏毒性均比布比卡因小，麻醉效果确切低浓度用于急性疼痛；高浓度用于硬膜外和神经阻滞。局麻药麻醉作用穿透力毒性稳定性用途procanine快、弱、短差小差复合麻醉不宜表面麻醉tetracanine慢、强、长强大差不单用于浸润麻醉lidocanine快、中中中好“万能”，脊麻少用室性心律失常bupicanine快、强、长弱大好广泛、心毒性大ropivacanine作用同bupicanine，但心脏毒性弱感觉神经阻滞优于运动神经阻滞