喹诺酮抗菌药物临床选择特点

1喹诺酮类抗菌药物的特点及临床应用2内容摘要一、发展史二、作用机制及共同特点三、药构效关系四、制剂特点和临床选择特点五、用法用量六、不良反应七、注意事项八、耐药现状九、相关规定及指南十、选药原则3部分三代喹诺酮类（左氧氟沙星）及四代喹诺酮类药物在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足下呼吸道感染的治疗需要，因此被统称为“呼吸喹诺酮类药”。一、喹诺酮类抗菌药发展史类别药物名称开发上市简介第一代喹诺酮萘啶酸1962只抗G-杆菌，作用较弱，用于肠道、尿路感染第二代喹诺酮吡哌酸1975只抗G-杆菌，作用较萘啶酸强，用于肠道、尿路感染第三代喹诺酮诺氟沙星1978第一个氟喹诺酮，广谱（厌氧菌无效），吸收差，只用于肠道及尿路感染依诺沙星1981抗G-杆菌，对G+菌作用较弱，对厌氧菌无效氧氟沙星1981第三代安全有效代表产品，临床广泛应用环丙沙星1983第三代安全有效代表产品，对G-杆菌作用强（包括铜绿假单胞菌）氟罗沙星1986长效品种左氧氟沙星1992氧氟沙星左旋体，对G+菌有较好作用，对G-菌作用与环丙沙星相似第四代喹诺酮莫西沙星1999对G-菌作用与环丙沙星相似，对G+菌及厌氧菌用较强作用加替沙星2000与莫西沙星相似，可致血糖紊乱4二、喹诺酮类抗菌药物作用机制及共同特点作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ和/或拓扑异构酶Ⅳ，抑制细菌DNA合成起杀菌作用。5（氟）喹诺酮类抗菌药物共同特点抗菌谱广（G-G+厌氧菌支原体衣原体军团菌）体内分布广(肾、肝、肺、皮肤）半衰期长不良反应轻6三、喹诺酮类抗菌药构效关系7喹诺酮类抗菌药构效关系8喹诺酮类抗菌药构效关系莫西沙星环丙沙星诺氟沙星氟罗沙星曲伐沙星药代学生物利用度增加，半衰期延长：环丙基二氟苯基(氟)乙基药效学抗菌活性增强:环丙基二氟苯基(氟)乙基安全性1.肝药酶抑制作用：环丙基乙基二氟苯基2.严重肝毒性：二氟苯基9喹诺酮类抗菌药构效关系药效学抗菌活性增强：NH2CH3H安全性1.心脏毒性：CH3NH2H2.光毒性：CH3HNH2格帕沙星司帕沙星10喹诺酮类抗菌药构效关系诺氟沙星6位氟原子的引入，提高了该类药物的组织渗透性和对DNA回旋酶的抑制活性（10倍），同时提高了药物的半衰期。莫西沙星11喹诺酮类抗菌药构效关系萘啶酸吡哌酸左氧氟沙星克林沙星莫西沙星药代学取代基体积增大可延长药物半衰期，同时较易进入CNS药效学哌嗪环抗G-菌↑；氨基吡咯抗G+↑；含氮杂环加强了对G+菌的抗菌作用，对G-菌作用有所降低；同时烷基取代可使抗G+的效果增强安全性与茶碱、NSIADS的相互作用及CNS兴奋作用：哌嗪环氨基吡咯取代的哌嗪环及氨基吡咯12喹诺酮类抗菌药构效关系环丙沙星克林沙星司帕沙星洛美沙星莫西沙星加替沙星药代学可使药物亲脂性增强和半衰期延长，口服生物利用度增加：F≧Cl-OCH3H药效学体内抗菌活性增强，既保持了抗G-菌的作用，而抗G+菌、厌氧菌作用加强，对支原体、衣原体有一定的作用。安全性该类药物可在皮肤中蓄积而诱发光毒性：F≧ClH-OCH3。13喹诺酮类抗菌药构效关系萘啶酸吡哌酸曲伐沙星安全性方面：母核8位氮原子的喹诺酮药物的严重不良反应发生率将提高。14喹诺酮类抗菌药构效关系氧氟沙星左氧氟沙星噁嗪环使水溶性增加，F提高。15四、喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点161.抗菌谱第一代•抗菌谱较窄，仅对大肠埃希菌、变性杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分菌株有抗菌作用。第二代•对肠杆菌属、铜绿假单胞菌有较好的抗菌作用。第三代•对肠杆菌属的抗菌活性增强，同时对革兰阳性球菌也有抗菌作用，对非典型致病菌也有较好疗效。第四代•对革兰阳性球菌与厌氧菌作用明显加强，抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星相似，同时对衣原体、支原体、军团菌也有较强作用。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点172.药代动力学特点药品分类药品名称口服血药浓度达峰时间tmax(h)t1/2(h)口服生物利用度（%)表观分布容积（L)清除部位第一代萘啶酸21.5~2口服吸收差-主要经肾排泄第二代吡哌酸1~23.3口服可部分吸收-58%~68%肾20%粪便第三代诺氟沙星1~23.530~4010050%肾30%胆汁、粪便环丙沙星1~25~649~7030750%~70%肾14%粪便左氧氟沙星0.8~2.45~610011980%肾第四代莫西沙星1~311~15901.7~2.7*（L/kg）75%肾25%粪便加替沙星1~27~14961.5~2.0*（L/kg）70%肾5%粪便喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点183.喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征浓度依赖性，有明显的抗生素后效应，临床有效率与AUC0-24h/MIC或者Cmax/MIC呈正相关。由于某些喹诺酮类药物受半衰期和毒性的限制，不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC。可采用AUC0-24h/MIC来评估和预测临床疗效。治疗肺炎链球菌理想的AUC0-24h/MIC应达到30-40，G-杆菌或铜绿假单胞菌理想的AUC0-24h/MIC则应达到100以上。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点194.本院现有喹诺酮抗菌药物诺氟沙星：1)对肠杆菌属、铜绿假单胞菌有较强的杀菌作用。2）对支原体、衣原体、分支杆菌抗菌作用差；3）对厌氧菌，不动杆菌，肺炎链球菌活性低。4）对G-菌的活性低于环丙沙星；对G+活性低于氧氟沙星。5）口服吸收迅速但不完全，能有效分布于肝、肾、脾、支气管粘膜等组织且浓度高于血药浓度，在脑组织及骨组织中浓度低。6）不适合用于较重的全身感染治疗。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点20环丙沙星:1)对肠杆菌属有高度活性；2）对铜绿假单胞菌抗菌活性突出；3）对支原体、衣原体、军团菌有较好活性；4）对肺炎链球菌、溶血性链球菌、粪肠球菌具有中等活性；5）对厌氧菌抗菌作用差；6）近年细菌对本药的耐药率明显增加（大肠埃希菌）；7）广泛分布于各组织，胆汁中浓度为同期血药浓度10倍以上，脑脊液浓度为血药浓度30%以上；8）仅少量（10%)的环丙沙星可以被血液透析和腹膜透析清除。9）该药对肝药酶CYP1A2抑制作用较强。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点21左氧氟沙星1）对肠杆菌属有较强的抗菌活性；2）对甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌,支原体、衣原体、军团菌有良好的抗菌作用；3）对厌氧菌和肠球菌作用差；4）口服生物利用度约100%，广泛分布于各组织，肺组织中浓度可达血药浓度的2-5倍；5)本品不被血液透析和腹膜透析清除。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点22莫西沙星1）对肠杆科菌属有良好抗菌活性；2)对甲氧西林敏感的葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓性链球菌，有高度活性；3）对铜绿假单胞菌的作用较环丙沙星略差；4）对支原体，衣原体，军团菌有高度活性，对厌氧菌有良好的抗菌作用；5）对肺炎链球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星活性的4-64倍；对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星活性的4-16倍；对沙眼衣原体的活性是环丙沙星和左氧氟沙星活性的16-64倍；6）口服吸收良好，生物利用度约90%，在肺泡巨噬细胞，肺泡上皮衬液，支气管黏膜的药物浓度为血药浓度的1.7-21.2倍。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点23五、喹诺酮类抗菌药物用法用量24诺氟沙星口服给药1）一般用法：100-200mg/次，3-4次/日，重症可1600mg/日，分4次服用2）尿路感染：400mg/次，2次/日3）肠道感染：300-400mg/次，2次/日静脉滴注200~400mg/次，2次/日剂量调整肌酐清除率30ml/min的老年患者，可给予常规剂量；肾功能不全患者，肌酐清除率30ml/min时，建议减少50%的剂量；严重肝功能不全患者需调整剂量喹诺酮类抗菌药物用法用量25喹诺酮类抗菌药物用法用量环丙沙星口服给药1）呼吸道感染：500mg/次，2-3次/日2）肠道感染：500mg/次，2次/日3）尿路感染：100mg-500mg，2次/日静脉滴注200-400mg/次，2-3次/日剂量调整肾功能不全患根据肌酐清除率（Ccr）调整剂量血Ccr口服给药静脉给药30-50ml/min250-500mg2次/日200mg2次/日5-29ml/min250-500mgq18h200mgq18-qd男性Ccr=体重（kg）×（140-年龄）72×血肌酐（mg/dl）女性Ccr=0.85×相应男性计算值26左氧氟沙星口服给药250mg或500mg或750mg，qd静脉滴注250mg或500mg或750mg，qd剂量调整肾功能不全患根据肌酐清除率（Ccr）调整剂量肌酐清除率≥50mL/min时不需调整用量。正常剂量肌酐清除率20-49mL/min肌酐清除率10-19mL/min750mg每48小时750mg首剂750mg，此后每48小时500mg500mg首剂500mg，此后每24小时250mg首剂500mg，此后每48小时250mg250mg无需剂量调整每48小时250mg。喹诺酮类抗菌药物用法用量2012年12月31日sFDA对左氧氟沙星说明书进行修改27莫西沙星口服给药400mg，qd静脉滴注400mg，qd剂量调整任何程度的肾功能损伤均不需调整莫西沙星的用量。喹诺酮类抗菌药物用法用量28六、喹诺酮类抗菌药物的不良反应29不良反应发生频率国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：•十分常见（≥10%）•常见（≥1%，10%）•偶见（≥0.1%，1%）•罕见（≥0.01%，0.1%）•十分罕见（0.01%）30喹诺酮类抗菌药物的不良反应1.胃肠道症状：（2%～20%）表现：恶心、呕吐、上腹部隐痛。机制：喹酸对消化道的化学性刺激所致。排序：发生机率氟罗沙星曲伐沙星司帕沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星氧氟沙星。处理：避免空腹服用喹诺酮类药物。312.中枢神经系统毒性（0.5%）表现：头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠，诱发惊厥、癫痫、精神异常，仅次于胃肠道。机制：竞争抑制γ-氨基丁酸（GABA）与突触后受体的结合。排序：C7位非取代哌嗪侧链氨基吡咯环侧链烷基哌嗪侧链；发生机率:氟罗沙星曲伐沙星诺氟沙星司帕沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星。危险因素：老年、肾功能不全、既往有癫痫病史，与茶碱、NSAIDs联用。处理：出现抽搐等立即停药，给予人工辅助呼吸、吸氧，可静脉给予地西泮，甘露醇等对症处理。喹诺酮类抗菌药物的不良反应323.光敏反应(0.5%～3%)表现：暴露在光照下的皮肤区出现红斑、丘疹、脱屑和小水疱，可发展至非照射部位。机制：喹诺酮类药物光照后生成的单纯态氧和自由基导致细胞DNA断裂，超螺旋开环。排序：C5：CH3HNH2C8:F≧ClH-OCH3光毒性强弱：洛美沙星氟罗沙星司帕沙星克林沙星曲伐沙星依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星、加替沙星。处理：避光、停药。喹诺酮类抗菌药物的不良反应334.心脏毒性：表现：可见QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）等。机制：由于其阻滞了心脏阀门钾通道，特别是延迟整流性钾通道的快速成分（IKr）。排序：C5位甲基（-CH3)、氨基（-NH2)的引入能导致心脏毒性明显增加，如格帕沙星、司帕沙星。毒性强弱：格帕沙星、司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞环丙沙星危险因素：严重心血管疾病患者、老年患者、肾功能不全的患者、电解质紊乱、与延长Q-T间期的药物（如：Ⅰa、Ⅲ类抗心律失常药、西沙比利、红霉素）合用。处理：停药，监测心电图，静脉注射10％硫酸镁1～2g，5～10min内注射完，必要时15min后重复1～2次；如TdP停止发作，可持续静脉滴注硫酸镁3～20mg/min，直至QT间期缩短至500ms左右。也可用异丙肾上腺素1～4ug/min，持续