胆汁酸代谢

目录第十一章非营养物质代谢MetabolismoftheNonnutritiveSubstance目录教学目的在了解肝结构和化学组成特点的基础上，进一步学习肝在物质代谢中的作用、肝的生物转化，胆红素代谢及胆汁酸代谢。目录教学要求掌握生物转化的概念、反应类型及生理意义；胆汁酸的分类及胆红素代谢。熟悉生物转化的特点，游离胆红素和结合胆红素，血清胆红素与黄疸。了解肝在物质代谢中的作用；胆汁酸代谢；肝功检查原则。目录肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。目录独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）目录肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism目录一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖酵解途径、肝糖原的合成与分解、糖异生回顾：肝内进行那些糖代谢途径？目录不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖目录二、肝在脂类代谢中的作用回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。目录肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂分解脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT目录三、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。目录四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分目录五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化目录肝掌与蜘蛛痣疾病表现：大、小鱼际与指腹发红。相关疾病：慢性肝炎，早期肝硬化。蜘蛛痣是皮肤小动脉扩张结果，显露在皮肤上酷似蜘蛛，小者如大头针帽，大者直径可达1cm以上，其中心稍隆起，如用大头针帽按压中心红斑，则其周围毛细血管退色。目录第一节生物转化作用Biotransformation目录一、体内非营养物质有内源性和外源性两类＊生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质＊生物转化的对象目录＊生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。目录＊生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。※肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）二、肝的生物转化作用不等于解毒作用如：苯丙芘，大黄目录三、肝的生物转化作用包括两相反应概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。目录生物转化反应的特点转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性:同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性:一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。目录（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O1.加单氧酶是氧化非营养物质最重要的酶目录能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。基本特点：目录产物：羟化物或环氧化物举例：NH2NH2HO苯胺对氨基苯酚目录多芳香烃加单氧酶系加氧O环氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶GSH非酶促反应分子重排OH酚类葡糖醛酸或硫酸结合物二氢二醇衍生物OHHOHH谷胱甘肽结合物OHSG多环芳烃的生物转化过程目录•迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。•按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。•在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。•对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。目录OCH3OOOOONADPH+H++O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子——黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素DNA-鸟嘌呤环曲霉素与DNA的结合产物目录2.单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类存在部位：线粒体内催化的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O•单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺类物质相应的醛目录目录CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3+H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-三甲氧基苯乙酸麦斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛目录3.醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸存在部位：胞液中催化的反应：CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+•醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。•醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+目录ADH是乙醇代谢的关键酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。目录（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶NO2NONHOHNH2•硝基还原酶(nitroreductase):硝基苯亚硝基苯氨基苯羟氨苯还原产物：相应胺类目录CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H+H+•偶氮还原酶(azoreductase):甲基红邻氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺目录（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶存在部位：肝细胞内质网和胞液中催化的反应酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。环氧化物水解酶(epoxidehydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇。目录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异烟肼异烟酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP目录结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。结合剂：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。（四）结合反应是生物转化的第二相反应目录1.葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供体。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT)举例：+UDPGAOH苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯β葡糖醛酸苷目录UDPGA作为葡糖醛酸的活性供体，在肝微粒体的UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyltransferases,UGT）催化下，可将具有多个羟基和可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的β-D葡糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。据研究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合,如胆红素、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行生物转化，进而排出体外。目录胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。肝泰乐(葡萄糖醛酸类制剂)治疗肝病，其原理即增强肝脏的生物转化功能。目录雌酮OOH2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸供体:3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH+PAPSX-OSO3H+PAP目录NOCNHNH2+CH3CO~CoANOCNHNHCOCH3+HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+CoASH3.乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A磺胺N-乙酰磺胺目录4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽结合产物环氧化物•催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S－转移酶（glutathioneS-transferase,GST）。目录5.甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3++S-腺苷同型半胱氨酸•甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)烟酰胺N-甲基烟酰胺目录6.甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化COOH+CoASH+ATPCOSCoA+AMP+PPiCOSCoA+COOHCH2HNCO+CoASH苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸目录四、生物转化作用受许多因素的影响年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响目录（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物