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第一节流行病学实验概述一、基本原理流行病学实验研究（experimentalepidemiology）是指研究者根据研究目的，按照预先确定的随机方案，将受试者随机地分配到实验组或对照组，对其人为地施加或减少某种处理因素，然后追踪随访观察这种处理的结果，比较分析两组人群的结局及效应上的差异，以评价处理因素效果的一种研究方法。研究人群试验组对照组发病未发病发病未发病abcda/(a+b)c/(c+d)≠随机分组前瞻性追踪比较人为干预二、基本特征◆属于前瞻性研究◆研究对象均来自同一总体的抽样人群，并严格按照随机分配的原则分组◆设有平行的实验组和对照组以便结果的比较,采取盲法实验控制主观影响◆对实验组施加由研究者所控制的干预措施◆结论可以验证因果假设三、主要用途◆可验证假设，常用于疾病流行因素和病因的研究。◆用于评价疾病的防治效果。◆用于评价保健设施和保健工作。◆用于评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。四、流行病学实验的分类（一）按研究对象的特点◆临床试验(clinicaltrial)：是以病人（个体）作为观察单位进行分组的实验研究方法。◆现场试验(fieldtrial)：也叫人群预防试验是以尚未患病的人（个体）作为观察单位，常用于某种预防措施或方法进行考核和评价。◆社区干预试验(communitytrial)或社区干预项目(communityinterventionprogram,CIP)：是以社区人群作为观察单位进行分组，常用于某种预防措施或方法的考核。按研究对象或场所分分类第一节实验流行病学研究—分类“”临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）研究对象（病人）随机分组随访随访临床试验研究的结构示意图研究对象（未患病者）随机分组实验组（干预组）对照组实验组（干预组）对照组主要类型有效无效有效无效有效有效无效无效现场试验研究的结构示意图（二）按设计方法◆随机化对照试验：有对照组并且随机分配研究对象，受控条件较好。◆类实验：有对照组没有随机分组，或完全没有对照组，受控条件较差。(三）按用途◆治疗试验◆预防性试验◆病因验证◆保健试验I期临床试验:临床药理学和人体安全性评价。II期临床试验：药物有效性、安全性、临床用药剂量。III期临床试验：有效性、副作用、安全用药信息。IV期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕见副作用临床试验研究的结构示意图二临床试验原理研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组有效一定义临床试验(clinicaltrial)研究对象基本单位是病人个体。通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措施的效果第二节临床试验一定义二原理三基本类型四设计与实施三临床试验基本类型：–随机对照临床试验–非随机同期对照研究–历史对照研究–自身前后对照研究–交叉对照研究–序贯试验临床试验的主要类型随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）：是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。研究对象疗效评定无效随机对照研究设计（RCT)有效对照组试验组无效有效随机分组试验组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果结果变量测定(二)适用范围(1)用于临床治疗性或预防性研究，探讨和比较某一新的治疗措施对疾病的治疗和预防的效果。(2)当所研究的因素被证明对人体确实没有危险性，但不能排除与疾病发生有关，随机化同期对照试验可用于病因的研究。随机对照试验RCT优缺点：优点：1、随机化分组：使治疗组和对照组均衡可比2、所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去3、各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。4、最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高非随机同期对照试验分组–由主管研究的医师决定，或–根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高缺点：难以保证各组间结果比较的合理性三、非随机化同期对照试验（一）设计原理根据标准选择合格的、愿意参加的研究对象，按非随机的方法将研究对象分为试验组和对照组，施予不同的措施，然后观察比较他们的结局。实施场所：医院或其他医疗照顾环境目的：检验和评价药物、治疗方法是否安全和有效研究对象：病人（住院或未住院）临床试验（clinicaltrial）的分期前后对照研究验和交叉对照试验(Crossoverdesign)同一组病人先后接受两种不同的治疗以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别适用范围主要用于慢性复发性疾病。特点(1)研究方向是前瞻性的，属从“因”到“果”的研究。(2)受试者自身前、后两阶段疗效比较，可以排除个体差异。洗脱期（Washoutperiod）在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段同组病人的前后对照试验6W2W6WA药冲洗期B药V0V6V8V14交叉对照试验两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。消除顺序对疗效可能产生的影响随机交叉对照试验:随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施两阶段之间应有一个洗脱期交叉对照试验(Crossoverdesign)A药A药B药B药6W2W6W冲洗期V0V6V8V14优点1、可比性较好每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异2、适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等3、研究对象的人数可减少一半缺点1、应用病种范围受限2、需要有一个洗脱期3、每一病例的研究期延长一倍–不能避免病情和观察指标的自然波动–病人的依从性容易受到影响–每阶段治疗期的长度受到限制4、中途退出治疗者结果不能分析(五)研究实例生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响。研究采用随机双盲交叉试验，试验期限为50天，分两个阶段，各20天。“洗脱期”即两个阶段间停药10天。第一、第二阶段分别服1、2号液，共研究了26例患者。测量指标为阶段开始前、后分别进行M-UCC心功能测定。结束时，揭示1号液为生脉饮，2号液为安慰剂。结果发现：服用生脉饮后心率、血压与服用安慰剂无差异，但M-UCC检测的各项心功能指标则有明显改变，而安慰剂组无变化。说明生脉饮能改善心肌功能。筛选标准：用公认、确切的标准选择研究对象易感年龄段人群近期内未接受与本病有关的其它措施合格性评价标准：(纳入/排除inclusion/exclusion)对干预措施有禁忌症者已经出现所研究的疾病事件者有特殊处理（治疗）需要者有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等）因其它因素可能对措施效果造成明显影响者根据研究目的和要求筛选的，符合一定标准的人群研究三要素的确定与测量1.研究对象四、设计与实施2.处理因素费用效益比费用效果比安全性评价：有效性评价：能产生相应的抗体、预期的临床及人群效果较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料不能导致感染或疾病无剧烈反应或副作用经济学评价：科学性评价：客观、明确、公认准确性、可靠性、区分度可行性评价：实施条件、过程的可操作性可能监控的程度受试因素的规定标准药物配方依从性给药计划毒副作用辅助治疗与护理给药途径药物的包装与分发给药剂量给药次数治疗期限3.试验效应效应指标的确定：具备优良的特性：与重大事件有关的综合指标（如死亡、发病、致残、治愈等）定量、客观、明确；特异、敏感；损伤小）关联性：能反映问题的实质普遍性：能估计所有病例的变化正确性：灵敏，而且能被准确的测量依从性：患者和医生都容易接受主要效应指标能反映干预措施的效应特征确定样本量确定统计分析方法筛检指标:复查内诊、Ｂ超并测定血清PRL水平筛检时间:服药后一、三、六个疗程后疗效判断:1.显效月经量恢复正常,PRL降至正常水平瘤体直径缩小2厘米以上2.有效月经量较前减少,血清PRL接近正常瘤体直径缩小不到2厘米3.无效月经量及PRL无明显下降瘤体直径无缩小,甚至增大毒副反应:溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察（一）、选择研究人群指符合研究要求条件的人群，包括实验组与对照组。目标人群(targetpopulation)，或靶人群，或参考人群(referencepopulation)：指打算将研究结果推论（外推）的总体人群。实际人群(actualpopulation)：指符合研究对象标准的人群。研究人群(studypopulation)：指符合研究对象标准的人群的一个样本。目标人群实际人群研究人群确定研究对象选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。临床试验研究对象的选择应有入选和排除标准符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入受试者应能获得健康效益知情同意书选择研究对象需要遵循以下原则：•选择对干预措施有效的对象•选择干预对其无害的对象•选择能将实验坚持到底的对象•选择依从性好的人群所有研究对象对研究知情认可．即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订《患者知情同意书》。例1干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染的治疗效果评价试验研究对象入选标准：发生急性呼吸道病毒感染病人，有血清学诊断结果，知情同意，自愿参加。研究对象排除标准：非呼吸道病毒感染病人，有干扰素过敏史的人，患有肿瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕妇及哺乳期妇女。例2呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价诊断及纳入标准：胃镜证实为活动性溃疡排除标准：1.胃手术后吻合口溃疡；2.伴有严重肝病；3.伴有胃癌；4.对呋喃唑酮过敏。例3、溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察诊断标准:1.月经过多,经期延长或不规则出血伴不同程度的贫血2.妇科检查子宫增大、质硬、表面不规则3.B超检查子宫实质性包块4.诊断性刮宫时宫腔内凹凸感划入标准:1.诊断为子宫肌瘤,体积＜孕2月,定为保守性治疗者2.B超检查瘤体直径＜6cm，未提示变性者3.能坚持复查、随访者(保证资料的完整性)排除标准:1.瘤体直径≥6cm需手术治疗者2.月经淋漓不净,中度以上贫血,需手术治疗者3.PRL＞150ng／ml，疑为垂体腺瘤者4.阴道不规则出血,疑为子宫体癌者5.近期内服用过避孕药或雌、孕激素者选择研究现场•医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。•根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。（二）、样本含量的估计◆干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率◆一类错误的概率：α=0.05◆把握度：1–β=0.80◆单侧或双侧检验◆研究对象的分组（三）、随机化分组◆随机化(random)：就是使每个受试者进入各组的机会或概率相等。◆目的：防止对研究对象的选择或分组分配时人为主观因素的干扰。因此，随机不是随意，更不是随便。随机化应符合下列原则：医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法方法：简单随机化区组随机化分层随机化整群随机化简单随机分组（simplerandomization）将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。优点：是简单易行，随时可用，不需要专门工具缺点：是要求在随机分