巨球蛋白血症

华氏巨球蛋白血症定义华氏巨球蛋白血症是一种源于能分化为成熟浆细胞的B淋巴细胞的恶性增生性疾病，有其独特的临床病理特点，主要表现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合成单克隆lgM。巨球蛋白血症有原发和继发之分。原发性巨球蛋白血症有遗传倾向，其是否与环境因素有关还不肯定。感染、自身免疫病或特殊职业性暴露所引起的慢性抗原刺激与原发性巨球蛋白血症没有明确的联系，与病毒感染是否有关还有待确定。常见症状有乏力、虚弱、体重减轻、发作性出血及高粘滞综合症。原发性巨球蛋白血症的临床表现特征是老年发病、贫血、出血倾向及高黏滞综合征。血中出现大量单克隆lgM和骨髓中有淋巴样浆细胞浸润。本病呈慢性过程，无临床症状时不宜化疗，对进展性疾病采用化疗。原发性巨球蛋白血症又称巨球蛋白血症。系分泌大量单克隆IgM（巨球蛋白）的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病，常累及B细胞发生的部位包括骨髓、淋巴结和脾脏。主要临床表现为巨球蛋白所致的高粘滞血症。本病病因不明。多发于50岁以上，男性约占2/3。继发于其它疾病的单克隆或多克隆lgM增多称之为继发性巨球蛋白血症。是指在其他类型淋巴瘤中伴发的lgM升高，如伴发lgM升高粘膜相关淋巴瘤滤泡淋巴瘤CLL/SLL套细胞淋巴瘤边缘带淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤流行病学较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤;占血液系统恶性肿瘤的1%-2%发病年龄23-92岁，其中位发病年龄为63-68岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为5-6年。发病原因遗传巨球蛋白血症约占所有血液系统肿瘤的2%，为少见病。高加索人发病率较高，而非洲后裔只占所有巨球蛋白血症病人的5%。有大量关于家族性疾病的报道，包括巨球蛋白血症及其他B淋巴细胞增生性疾病的多代系群发现象，由此可见遗传因素很重要。环境因素研究观察181个巨球蛋白血症病人，其一级家属中约20%患巨球蛋白血症或其他B细胞性疾病，而健康亲属中也易患其他免疫性疾病，有低丙种球蛋白血症，高丙种球蛋白血症（尤其是多克隆lgM），产生自身抗体（尤其是针对甲状腺的），活性B细胞增多。是否与环境因素有关还不肯定。感染已确定HCV与WM血症之间无关联性。自身免疫病或特殊职业性暴露所引起的慢性抗刺激与巨球蛋白血症没有明确的联系；与病毒感染是否有关还有待确定；而HHV-8与巨球蛋白相互关联的证据仍有争论。发病机制遗传学的多项研究虽病例数有限，但也证明了巨球蛋白血症病人多存在染色体数目或结构异常。常见的数目异常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色体缺失，另外3、4、12号染色体数目的增加也有报导。40-90%巨球蛋白血症病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出现率相对更高。该区域可能包含了几种抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴浆细胞分化的一种主要的调节基因。而巨球蛋白血症并不存在lgH开关基因的重组，该发现可用于鉴别巨球蛋白血症和以lgH开关重组为主要特征的lgM骨髓瘤。巨球蛋白血症骨髓克隆性B细胞是一种从表面含有大量免疫球蛋白灶沉积的小淋巴细胞到淋巴浆细胞，再到胞浆内含有免疫球蛋白的成熟浆细胞的克隆内部分化而来。临床表现男性略多于女性，平均年龄63岁。常见症状有乏力，虚弱，体重减轻，发作性出血及高粘滞综合症。体格检查可发现淋巴结肿大，肝脾肿大，紫癜及粘膜出血，周围感觉神经病变，雷诺现象。贫血是最常见的临床表现，80%患者在诊断时已有贫血。引起贫血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、红细胞破坏加速、失血等。出血多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜、晚期可发生内脏或脑出血。出血是由于单克隆lgM与多种凝血因子形成复合体或覆盖血小板表面，影响凝血因子和血小板的功能。临床表现临床表现高黏滞综合症是当血清粘滞度高于4倍正常水平时才出现。常见症状有头痛，视力损害，精神状态异常如意识模糊或痴呆，意识改变可发展至昏迷，共济失调或眼震。充血性心力衰竭。眼底镜检查视网膜静脉腊肠样改变，视网膜出血和视乳头水肿。神经系统改变可有周围神经病，又可有局限性中枢神经系统损害。以周围神经病最为常见，四肢感觉和运动障碍呈对称性，感觉障碍常重于运动障碍，下肢症状常首先出现，且常重于上肢。本病的肾功能不全发生率显著低于多发性骨髓瘤，本-周蛋白尿也较少见。淀粉样变性见于部分患者。临床表现实验室检查实验室发现血清lgM升高（常30g/L)，75%病例单克隆lgM有κ轻链，血清中其他免疫球蛋白正常或减少，大多数患者血清粘滞度升高，但仅20%有高粘滞综合症，80%患者确诊时有正常细胞正常色素性贫血，大多数患者确诊时白细胞及血小板计数无明显减少。实验室检查肿瘤性B细胞为单克隆性且表达B细胞表面抗原（如CD19,CD20,CD24），肿瘤性B细胞也常表达CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9。骨髓活检常见：淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞或浆细胞浸润。凝血酶时间延长，凝血酶原时间及活化的部分凝血活酶时间可延长。虽然本周蛋白尿常见，但仅有3%的病人超过1g/24h,意义不大。约60%巨球蛋白血症的病人β2-微球蛋白升高（3mg/l）。诊断依据IgM单克隆免疫球蛋白血症淋巴样浆细胞浸润骨髓的组织学证据。细胞免疫表型（流式细胞检测或免疫组化）：sIgM+CD19+CD20+CD22+CD79+.高达20%的病例可能会表达CD5、CD10、CD23.细胞遗传学：高达一半的患者包括6q21-25缺失在内的6q缺失，但不推荐做常规的染色体检查。需提出，IgM并不是诊断的唯一标准，所有B细胞疾病患者均可以有IgM升高。鉴别诊断主要是与lgM多发性骨髓瘤鉴别，巨球蛋白血症主要是淋巴细胞或浆样淋巴细胞，而lgM多发性骨髓瘤是浆细胞，可见到骨髓瘤细胞（原始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞）。MM主要表达浆细胞的标志CD38+CD138+,而lgMMM主要表达CD19+CD20+CD22+。多发性溶骨性病变常见于MM,而巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。高钙血症、肾功能不全多见于MM而少见于巨球蛋白血症,随着细胞生物学及分子生物学的进展，通过G带及FISH检测分析MM常有t（4,14)，（11,14）(14,16)，13q-等染色体异常，而巨球蛋白血症较少有染色体异常。治疗指征患者需要考虑给予治疗的情况：疾病引起的出现血细胞减少（Hb低于100g/L，PLT小于100x109/L巨块型淋巴结肿大和脏器肿大有症状的高粘滞血症疾病所致中重度或进行性加重的周围神经病变有症状的淀粉样变性冷球蛋白血症冷凝集素综合征。无症状的患者只需给予密切观察随访。治疗原则1.降低高粘滞血症，包括血浆置换术。2.化疗。3.对症治疗、支持治疗。4.严重贫血者可输血和人体白蛋白。治疗巨球蛋白血症第二次国际专题研讨会把烷化剂（如苯丁酸氮芥），核苷类似物及单克隆抗体美罗华作为巨球蛋白血症初治的理想选择。特别强调在选择一线治疗时要根据是否存在血细胞减少、是否需要尽快地控制疾病，年龄及是否要自体移植个体化选择药物，若需自体移植，就要慎用烷化剂或核苷类似物。烷化剂为主治疗服苯丁酸氮芥（连续给药方案是每天服用瘤可宁0.1mg/kg，间断给药方案是0.7mg/kg,联用7天，6周一次）。通常根据血小板、白细胞数量调整剂量。主要的剂量限制毒性为骨髓抑制。多种烷化剂治疗较单一药物治疗无优越性。核苷类似物每28天给予克拉屈滨（0.1mg/kg×7d）或氟达拉宾（25mg/m2×5d）可作为姑息治疗或使用烷化剂治疗病情进展后的补救治疗。核苷类似物治疗反应率较烷化剂高。主要毒性为骨髓抑制，感染风险增高。单克隆抗体多项回顾性和前瞻性研究均显示，用标准计量美罗华（即375mg/m2注射，每周一次，共4周）治疗初治及经治的病人，约27%-35%的患者取得主要缓解。此外，对那些疗效甚微的病人，使用美罗华治疗后血红蛋白，血小板升高及肿大的淋巴结和脾缩小。主要的副反应为发热，寒战，头痛，很少出现骨髓抑制，因此对那些适合干细胞移植及大剂量化疗，美罗华就成为了理想之物。美罗华起效时间慢，平均超过3周。美罗华是一种有效的又无骨髓抑制的药物，因此可与化疗联合。联合化疗RCD(美罗华+CTX+DXM)BDR(硼替佐米+DXM+美罗华)FR(氟达拉滨+美罗华)VR(硼替佐米+美罗华)在选择合适的一线治疗药物时必须考虑到具体患者的情况，包括是否有血细胞减少、是否需要更快的控制疾病、年龄以及是否适合行AST.WM的治疗方法需要尽快控制病情的患者的治疗措施:有症状性的高粘滞血症冷球蛋白血症冷凝素血症所致的中重度的血细胞减少免疫性血小板减少症疾病需要尽快得到控制的患者重点治疗措施应在于如何能够迅速去除异常蛋白WM的治疗方法需要尽快控制病情的患者的治疗措施-血浆置换正常情况下需要行2-3次的血浆置换将血清IgM水平降低30%-60%。每次血浆置换中都置换掉全部的血浆并且用白蛋白作为替代物。给有高粘滞血症症状的患者输红细胞过程中应该密切观察，最好在血浆置换之后进行，以免使血液粘滞度增加。血浆置换之后应立即开始治疗，因为如果不进一步治疗则IgM会稳步上升并在4-5周内升到原来的水平。WM的治疗方法需要尽快控制病情的患者的治疗措施-BDR方案最短起效（微小缓解）时间为1.1个月而总体反应率为96%，完全缓解率为22%。试验中位随访时间为2年，80%病例无疾病进展全程使用口服抗病毒药如阿昔洛韦、泛昔洛韦预防带状疱疹，并至少用到6个月后。观察有无万珂引起的神经病变9%的病例会出现美罗华相关性的IgM的反弹万珂剂量调整：每周一次用高剂量的(ie,1.6mg/m2)用与美罗华联用代替BDR方案中每周二次WM的治疗方法需要尽快控制病情的患者的治疗措施–替代方案年龄小于70的患者---CTX为基础的含美罗华的方案年龄大于等于70岁的患者和不考虑用以万珂或CTX为基础的方案的小于70岁的患者---核苷类似物联合美罗华的方案CTX或核苷类似物为基础的化疗方案时应按照美国临床肿瘤学会制定的指南给予细胞因子支持。CP-R或R-CD优于CVP-R或CHOP-R----并发症少R-CD方案与用CHOP-R方案治疗初治的WM患者的数据相似。WM的治疗方法需要尽快控制病情的患者的治疗措施-美罗华的使用WM患者在用美罗华后发生IgM升高的现象比较常见单药治疗约为40%-50%----加重高粘滞症状可以在第一个或头两个疗程中不用美罗华.高水平的IgM的患者应最好避免使用美罗华单药治疗发生率与何种方案以及美罗华的给药顺序都有关WM的治疗方法不需要尽快控制病情的患者的治疗措施兼顾各自疾病控制的目的。合适做移植的年轻患者用CP-R或R-CD方案大于70岁的患者也可以考虑用核苷类似物为基础的方案，对于病程更加惰性的患者而言减量的4疗程的氟达拉滨（25mg/m2*4d）可能更加合适TR方案该尽量避免用雷利度胺治疗WM。WM的治疗方法周围神经病变的治疗症状轻以及症状缓解中的神经病变的患者---美罗华单药治疗中重度IgM相关性的神经病变的患者---CP-R或R-CD方案作为对CP-R或R-CD方案无效的患者的补救方案---万珂和反应停WM的治疗方法有症状患者的治疗措施GuidetotheprimarytherapyofWM.复发难治患者可重新使用一线药物，也可以使用新的靶向治疗药物阿仑单抗，沙利度胺、苯达莫司汀，自体干细胞移植、减低剂量的异基因干细胞移植。其他治疗方法一线治疗中BR(苯达莫司汀+美罗华)方案比CHOP-R方案更适合。依维莫司（免疫抑制药）(RAD001)是口服的的mTOR途径的抑制剂。抑制该途径会使早期WM细胞和WM细胞株凋亡。必要时应考虑入组加入临床试验。几项新近的包括用美罗华、万珂、苯达莫司汀组成的新的化疗方案和新的信号通路的抑制剂、蛋白酶体抑制剂。epigeneticmodifiers基因调节修饰剂以及免疫调节剂的临床试验。疗效判定完全缓解(CR)免疫固定电泳未发现单克隆的免疫球蛋白；没有骨髓累及的组织学依据，通过CT扫描发现肿大的淋巴结消退、肿大的器官复原，并