巨细胞病毒感染治疗

巨细胞病毒感染yangmin概述由人巨细胞病毒（HCMV）所引起的。对所有人群普遍易感，大多数人感染后不引起临床症状。在儿科，胎儿、新生儿及免疫力低下的婴儿易受其侵害。概述病毒可以长期潜伏体内，一旦机体免疫功能减损，病毒即可被激活致病肝脏是CMV感染的主要靶器官，除此还可以侵犯呼吸系统、神经系统、血液系统及致胎儿畸形，严重者危及患儿生命。病原学属疱疹病毒科，是一种大DNA病毒直径为230nm，内核为CMV-DNA（病毒核心），其外是立体对称20面体，称衣壳，最外是由糖蛋白和类脂组成的囊膜。病原学巨细胞病毒模型病原学受感染细胞可出现特征性改变：细胞变圆，膨胀，细胞核亦变大，有包涵体形成。核内包涵体周围与核膜之间有一轮“晕”，因而称为“猫头鹰眼细胞”，这种细胞具有形态学诊断意义。病原学猫头鹰眼细胞流行病学传染源感染者是唯一传染源，可长期或间歇地自鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪及血液等排除病毒。CMV感染可常年发生，无季节性。流行病学传播途径：母婴传播先天感染围生期感染接触传播水平传播医源性传播性交传播流行病学母婴传播：–先天感染：病毒经胎盘传播。生后2周内从新生儿体液中分离到CMV为宫内感染的证据。–围生期感染：是指新生儿经产道娩出时吸入病毒污染的产道分泌物或摄入带病毒的母乳所致。流行病学水平传播：–接触传播：与排毒者长期接触，可经唾液、尿、眼泪等传播。–医源性传播：可经输血、器官移植等传播。–性交传播流行病学易感人群：–机体对巨细胞病毒的易感性取决于年龄、免疫功能状态、社会经济情况等因素–一般年龄越小，其易感性越高、症状也愈重。–病毒往往以潜伏感染的形式持续终生，只有当宿主免疫状态失去平衡，潜伏的病毒才复活。发病机制人一旦发生CMV感染，常终身带毒，可侵入肺、肾、肝、肠道、视网膜等脏器及唾液腺、乳腺其他腺体和多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间隙地自唾液、乳、汗、血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。免疫正常时可无症状，但病毒仍潜伏持续存在，主要潜伏部位是血管内皮细胞及血管平滑肌细胞，此外也潜伏于淋巴细胞、单核细胞、多形核白细胞、上皮细胞及成纤维细胞。发病机制CMV（巨细胞病毒）感染可引起机体的免疫功能降低，特别是细胞免疫功能下降。CMV感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞噬细胞、NK细胞及CTL细胞的功能有着显著的影响。临床表现根据感染的时间分1．先天性感染2．围生期感染3．生后感染或获得性感染临床表现根据临床征象分为症状性感染:如CMV损害宿主2个或2个以上器官、系统时,称全身性感染，多见于先天性感染。过去所称的巨细胞包涵体病多属此类。如CMV损害主要集中于宿主的某一器官或系统，如肝脏或肺脏时，则称CMV性肝炎或CMV性肺炎。临床表现根据临床征象分为无症状性感染：可有2种情况：(1)患儿症状、体征全无；(2)患儿无症状，却有受损器官的体征和／或实验室检查异常。后者又称亚临床型感染。临床表现无症状性感染:1.最常见的临床类型2.病毒终生存在体内3.当罹患其他疾病时，病毒可趋于活动，多无临床表现临床表现有症状性感染：中枢神经系统损害耳聋肝炎肺炎单核细胞增多综合征临床表现有症状性感染：脉络膜视网膜炎胃肠道疾病其他：心肌炎和其他心脏疾患、内分泌系统、皮肤、牙齿和牙龈发育缺损、腹股沟斜疝临床表现肝炎临床表现肝炎：亚临床性无黄疸型急性黄疸型急性淤胆型临床表现亚临床性：1.无症状2.无肝功能损害3.体检时发现病理性体征：肝脏质地变硬（轻中度）临床表现无黄疸型：1.病理性肝脏体征2.转氨酶升高3.临床症状：食欲减退、呕吐腹泻等消化道症状临床表现急性黄疸型：1.无黄疸型的相似征象2.不同程度的黄疸临床表现急性淤胆型：1.黄疸较深2.白陶土样便3.以直胆升高为主临床表现肺炎：根据临床特点和发病年龄可以表现为三种类型。全身巨细胞包涵体病型原发肺感染型免疫抑制患者的CMV肺炎临床表现全身巨细胞包涵体病型：全身巨细胞包涵体病的一部分，以黄疸、肝脾肿大、呼吸困难为主，常伴有神经系统和血小板减少等临床表现，多见于新生儿。临床表现原发肺感染型：临床表现无热或低热、呼吸增快、呼吸暂停、咳嗽或发作性咳嗽、鼻塞、肋间隙凹陷等。病程较长，3.4%患儿死亡。临床表现免疫抑制患者的CMV肺炎：表现为亚急性和非特异性的，症状持续1～4周，,发生肺泡出血时症状可持续1～3个月，部分患者在1周内急速进展到呼吸衰竭。临床表现为干咳、呼吸增快和发热，少数患者肺部可听到干或湿啰音。肺部X线检查常常显示两肺部呈间质性、网状及结节状浸润，局限性节段型、结节型或肺泡型病变则少见。临床表现临床表现中枢神经系统：颅内钙盐沉着、脑软化、脑积水是最常见的临床表现，其后遗症也是最为严重。最常见的是智力低下。脑室周围钙化灶是先天性CMV感染的特征性表现。临床表现脉络膜视网膜炎：实验室检查病毒分离：1.是最可靠、特异性最强的方法，但阳性率低。2.病毒分离阳性表明有活性HCMV感染。3.病毒血症一般在抗原血症出现后的3～9天才开始，实验操作时间约1～6周，出现细胞病变的平均时间为2～3周，达不到早期、快速诊断的目的。实验室检查HCMV标志物检测：1.用光镜直接在标本中寻找典型病变细胞和包涵体2.电镜检查病毒颗粒3.免疫标记技术检测病毒抗原，包括即刻早期抗原、早期抗原、晚期抗原(pp65)等。4.基因检测技术：分子杂交法或PCR法/巢式PCR法检测HCMVDNA或HCMVmRNA。前3项阳性或HCMVmRNA检测阳性均表明有活动性感染。实验室检查特异性抗体：1.抗HCMVIgM是原发感染或活动感染的标志。一般在原发感染2周左右出现，持续12-28周。再发感染时常再现，其水平低于原发感染时2.抗HCMVIgG在感染后终生存在。观察到该抗体阳转是诊断原发感染的可靠指标。双份血清抗体滴度原发感染≥4倍增高是活动性感染的指标,但难以区分原发和再发感染。治疗丙氧鸟苷（更昔洛韦）膦甲酸钠：能抑制疱疹病毒的DNA聚合酶和HIV-l的逆转录酶。膦甲酸钠对耐受更昔洛韦的巨细胞病毒感染有效，但因膦甲酸钠有肾毒性、电解质失衡、抽搐、恶心等副作用，病人不易耐受。巨细胞所致面部多发畸形全身巨细胞包涵体病治疗—抗病毒治疗对免疫抑制者有益抗病毒治疗对严重先天性CMV感染疗效？？免疫正常无症状或轻度症状者HCMV感染无需抗病毒治疗副作用粒细胞减少、血小板减少、肝功能受损致癌性等抗病毒治疗—指征免疫抑制者有明显CMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(累及黄斑而致盲)临床表现：CMV感染脏器受累实验室检查：CMV活动性感染的依据：HCMVpp65（晚期抗原）抗原血症、HCMV-IgM、白细胞内HCMV-DNA拷贝数移植后预防性用药先天性CMV感染患儿有中枢神经损伤,为防止听力损害、恶化婴儿期活动性感染大年龄、症状不明显的患儿可先不予治疗，但需临床密切观察抗病毒治疗—药物首选药物—更昔洛韦(GCV)具有较高的靶胞选择性GCV口服生物利用度仅6%,需静脉给药抗病毒治疗—更昔洛韦诱导治疗:5mg/kg，每12h1次,×2-3周维持治疗:5mg/kg，1次/d×5～7d，总疗程3-4周诱导治疗3周无效,考虑耐药毒株感染或继发耐药维持阶段疾病进展,可再次诱导治疗维持期免疫抑制因素未能解除，应延长维持疗程或采用免疫抑制期(每周3-5次用药)抗病毒治疗—更昔洛韦监测血常规和肝肾功能停药指征黄疸加重肝功能恶化血小板≤25×109/L粒细胞≤0.5×109/L，或降至用药前水平50%抗病毒治疗—缬更昔洛韦用于治疗艾滋病患者CMV视网膜炎和移植患者预防用药口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型GCV,生物利用度为62.4%900mg相当于静脉注射GCV5mg/kg诱导治疗900mg，2次/d×21d；维持900mg,1次/d，肾功不全者减量目前尚未对儿童用药安全性进行评估抗病毒治疗—膦甲酸口服生物利用度低,采用静脉用药经尿液排泄;30%药物沉积于骨、牙和软骨,并能迅速分布于脑脊液不良反应是肾毒性一般作为替代用药，单用GCV;出现疾病进展，可单用或与GCV联用诱导治疗:60mg/kg，每8h1次，×2-3周；免疫抑制者需维持治疗:90-120mg/kg,1次/d抗病毒疗效评估临床评估患儿的临床症状、体征改善病毒学评估CMVpp65抗原血症消失，白细胞内CMV-DNA拷贝数降低。预防1.一般预防手部卫生护理或接触HCMV感染婴幼儿和免疫抑制者尿和唾液后减少血制品输注引起的感染使用HCMV抗体阴性血制品冷冻去甘油红细胞(去除活粒细胞)洗涤红细胞(去除白细胞组分)预防2.阻断母婴传播孕妇手部卫生、教育已感染HCMV婴儿可继续母乳喂养，无需处理早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳后喂养带病毒母乳的处理母乳-20℃冻存1d以上，降低CMV滴度+62.5℃巴斯德灭菌法可消除病毒感染性预防高危移植患者CMV病预防抗病毒药物+CMV免疫球蛋白CMV免疫球蛋白100-200mg/kg移植前1周和移植后每1-3周给予疗程60-120d支气管肺发育不良早产儿需用激素治疗者考虑更昔洛韦预防CMV感染？