第43章人工合成抗菌药

人工合成抗菌药一、喹诺酮类quinolones人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。1979年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。〔抗菌作用机制〕G-:通过抑制DNA螺旋酶（DNAgyrase）作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。G+:抑制拓扑异构酶Ⅳ，干扰DNA复制。改变细胞壁糖肽的构成成分诱导DNA的SOS修复〔细菌耐药机制〕耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制：①细菌DNA螺旋酶的改变，导致作用靶点改变。主要由于gyrA基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关；②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。③细菌体内药物泵出作用被激活。氟喹诺酮类药理学共同特性抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及G-杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染。〔临床应用〕1.泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。2.呼吸道感染左氧氟沙星与万古霉素合用首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。3.肠道感染与伤寒——沙门菌致伤寒\副伤寒首选(/头孢曲松)4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。〔不良反应及应用注意〕1.胃肠道反应2.CNS毒性不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。3.皮肤反应及光敏性皮炎4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。常用药物诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸左氧氟沙星（levofloxacin）洛美沙星（lomefloxacin）氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星莫西沙星（moxifloxacin）二、磺胺类药sulfonamides〔分类〕1.全身感染用药肠道易吸收，短效类：不良反应较多，不用中效类：磺胺嘧啶（SD）长效类：不单独应用主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药的恶性疟疾2.肠道用药肠道不吸收现已很少应用3.外用药SML、SD-Ag〔抗菌谱〕较广，对多种G+和G-菌均有抑制作用。最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。〔作用机制〕抑菌药，磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢喋酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。〔耐药性〕通过基因突变或质粒介导产生耐药性。合成过量的PABA；产生低亲和性的二氢蝶酸合酶；降低膜的通透性；改变代谢途径而直接利用外源性叶酸;各磺胺药间有交叉耐药性〔体内过程〕SD的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑屏障；主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；SD较易引起泌尿道损害，长期大量使用SMZ也可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度。〔不良反应及禁忌证〕1.泌尿系统损害2.过敏反应药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡；3.血液系统反应长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小板减少症，再障；4.神经系统反应头晕、乏力、失眠等；5.消化道症状，肝损害。新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用〔常用磺胺类药物〕1.全身感染用药磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。磺胺甲噁唑（SMZ）又名新诺明，常与甲氧苄啶(TMP)合用,发挥协同作用。脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。2.肠道感染用药柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸,发挥抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎。3.外用磺胺药磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。磺胺嘧啶银（SD-Ag）能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显刺激性，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度烧伤。磺胺醋酰（SA）其钠盐水溶液接近中性，局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。〔其他合成抗菌药〕甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。抗菌作用机制----抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。口服吸收迅速而完全，血浆t1/2约为10小时，和SMZ相近。TMP常与SMZ或SD合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。TMP毒性较小，大剂量、长期用药可致轻度可逆性血象变化如白细胞减少、巨幼红细胞性贫血，必要时可注射四氢叶酸治疗。呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin）对多数G＋和G-菌具有抗菌作用。血药浓度很低，不适用于全身感染的治疗。但尿中浓度高。主要用于尿路感染。酸化尿液可增强其抗菌活性。剂量过大或肾功能不全者可引起严重的周围神经炎。偶见过敏反应。呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特灵，口服不吸收，肠内浓度高，主要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。也可用于溃疡病。甲硝唑（metronidazole）又称灭滴灵。抗厌氧菌、破伤风梭菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫。口服吸收好，可进入感染灶和脑脊液。用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染的溃疡及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特效。