第43篇 人工合成抗菌药

第43章人工合成抗菌药喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药甲氧苄啶硝基呋喃类硝基咪唑类：甲硝唑(灭滴灵)一、喹诺酮类抗菌药quinolones第一代产品：60年代初萘啶酸：抗G-菌作用弱，毒性大，已淘汰。第二代：70年代初砒哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染。第三代产品：79年后氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强，与其他药无交叉耐药，不良反应少。概述quinolones【体内过程】1、口服吸收良好，血药浓度相对较高2、体内分布广泛，除脑脊液和前列腺液低于血药浓度，其余组织、体液浓度等于或高于血药浓度3、多数以原形从尿中排出，少量从肠道排出quinolones【抗菌作用】抗菌谱广，杀菌。抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有效quinolones【作用机制】（1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。（2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。（3）抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复制错误及抗菌后效应等。DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋喹诺酮类抗菌药(-)(-)(+)(-)(-)(-)DNA拓扑异构酶IV喹诺酮类抗菌药(-)2020/2/289quinolones【耐药性】交叉耐药。常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。耐药机制细菌DNA回旋酶染色体突变膜结构改变，通透性降低quinolones【临床应用】1、泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与β-内酰类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎或宫颈炎；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药；对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗效。quinolones2、呼吸系统感染左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染。替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。3、肠道感染与伤寒首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎；对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。quinolones4、革兰阴性菌引起的骨、关节感染。5、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等；6、沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病quinolones【不良反应】1、胃肠道反应2、中枢神经系统毒性3、皮肤反应和光敏反应4、软骨损害二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸）口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。【抗菌作用】抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。对结核、衣原体、支原体无效。【应用】主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。quinolones环丙沙星（环丙氟哌酸）1、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强。2、体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。quinolones3.但对厌氧菌无效，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。4.主要用于对其他抗菌药耐药的G-所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感染。5.口服后本品生物利用度为38%～60%，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。quinolones氧氟沙星（氟嗪酸）1.口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高2.抗菌活性强，对G+菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，MRSA）G-菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。3.治疗敏感菌所致的各种感染。quinolones左氧氟沙星为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2倍，不良反应最少（2.8%）洛美沙星特点：1、对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近；2、对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同；3、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星；4、对小鼠皮肤具有光致癌作用。quinolones氟罗沙星特点：1、广谱、高效、长效；2、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。sulfonamides短效类中效类长效类：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛：柳氮磺吡啶(SASP)：磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰钠(SA-Na)分类用于全身性感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药外用的磺胺药磺胺类抗菌药sulfonamides【抗菌谱】1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。2、G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。【抗菌机制】二氢蝶啶L谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶磺胺类(-)TMP(-)NH2PABASO2NH2NH2COOH(人及动物)外源性叶酸叶酸还原酶二氢蝶酸合酶对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用.sulfonamides【应用】1.泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用SIZ（菌得清）。2.流脑：SD首选（耐药者用青霉素、氯霉素。3.呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎SMZ+TMP（复方新诺明）。4.伤寒、菌痢：SMZ+TMPsulfonamides5.皮肤、粘膜局部感染：丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈—POSD、SMZ。创面感染（含烧伤）—SML（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或SD-Ag（磺胺嘧啶银盐）。结膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰钠）。sulfonamides【不良反应及禁忌症】1、泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。2、过敏反应3、抑制造血4、神经系统反应5、消化道反应sulfonamides二、常用磺胺类药物1.用于全身感染的磺胺药磺胺嘧啶（SD）中效，t1/210-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。sulfonamides磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明）中效，t1/210-12h，与TMP组成复方新诺明。应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。磺胺异恶唑(SIZ)短效，t1/26h，尿中浓度高，不易结晶。应用：用于泌尿道感染长效类磺胺：容易过敏很少使用。sulfonamides2.用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高，治疗肠道感染，如肠炎等。3.外用磺胺药甲磺米隆（SML）：对绿脓杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对绿脓、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼。sulfonamides第三节其他合成类抗菌药甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）⑴抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性；⑵抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；⑶两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。(4)t1/210-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。硝基呋喃类药广谱抗菌药，对常见G+、G-菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。呋喃妥因（呋喃坦啶）口服吸收迅速，代谢快，t1/20.5h，不适于全身感染，肾脏排泄，治疗尿路感染。临床耐药菌株形成缓慢,与其他类别抗菌药之间无交叉耐药.呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。硝基咪唑类甲硝唑(灭滴灵)药理作用及应用：1、抗厌氧菌作用2、抗阿米巴原虫（治疗阿米巴病的首选药）3、抗滴虫作用4、抗贾第鞭毛虫作用（目前最有效药物）替硝唑作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解——杀菌药理学