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颅内感染诊治策略重症医学科王奭骥颅内感染1、《实用抗感染治疗学》主审戴自英.主编汪复张婴元.人民卫生出版社2004年11月第1版.第三篇第一章P443-449.2、《临床抗生素学》主编肖永红.重庆出版社2004年10月第1版:P184.按照解剖部位分类：脑膜炎、脑炎、脑脓肿、硬膜外/下脓肿按照病原学分类：细菌、病毒、真菌、寄生虫、原虫按照起病方式和病程分类：急性、亚急性、慢性颅内感染神经外科领域的颅内感染多由外伤和手术后引起。脑脊液细菌培养加药敏试验是诊断颅内感染菌种的必要检查；鞘内注射是有效的治疗方法。血脑屏障存在，使脑脊液中不能达到有效抗菌浓度；高额的治疗费用，常使部分病人中止治疗。常见神经外科手术后颅内感染途径BeekD,DrakeJM,TunkelAR.NEnglJMed2010;362:146-154.腰大池引流术脑室腹腔分流术脑出血破入脑室，脑室外引流术神经外科颅内感染病因与危险因素病因发生率危险因素颅骨切除术0.8-1.5%1w,2w和2w后各1/3，危险因素为切口部位感染和手术过程超过4h脑脊液分流术4-17%手术1个月内，外科手术期间导管细菌定植，特别是手套破损脑室外引流管8%放置时间的长短，更换没有感染的导管腰椎外引流管5%管路脱落或者断裂以及其他部位感染脑外伤中-重度头外伤1.4%开放性颅骨骨折2-11%脑脊液漏是脑膜炎的最重要的危险因素是细菌性脑膜炎复发的最常见病因成人细菌性脑膜炎危险因素NEJM,1993,328:21-8不同病原体引起的细菌性脑膜炎的病死率ThornórðardóttirA,ErlendsdóttirH,etal.ScandJInfectDis.2014May;46(5):354-60.临床表现发热和意识水平下降是最常见的临床表现镇静、已经进行了外科手术或者合并其他的疾病等都可以掩盖医院性脑膜炎的诊断脑脊液分流后感染–往往表现为一些非特异性症状，如低热或者全身乏力–脑膜刺激征仅仅见于小于50%的患者–分流术后远侧部感染如腹膜炎或者菌血症“虚性脑膜炎”一些严重的全身感染如重症肺炎、伤寒、中毒性痢疾、脓毒血症、感染性休克等，可通过细菌内毒素透过血脑屏障损害脑细胞，造成脑水肿、颅压增高，产生与原发颅内感染表现相似的中毒性脑病，应注意鉴别。诊断脑脊液常规、生化检查及脑脊液培养是明确颅内感染诊断及精确治疗的有效手段。神经外科脑脊液细菌病原学周建新等.神经外科患者脑脊液细菌流行病学和耐药性监测.中华医院感染学杂志,2006;16(2):154-753.7%10.5%2.3%3.0%1.6%1.1%6.2%6.2%3.7%2.7%2.7%6.3%0%10%20%30%40%50%60%CNS其他葡萄球菌链球菌属肠杆菌属铜绿假单孢菌肺炎克雷伯菌G+菌：72.1%G-菌：27.9%凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌1995-2004上海地区脑脊液分离菌的分布李光辉等.中华医药感染学杂志,2007,17:12782005-2007年CHINET脑脊液分离菌分布及变迁李光辉等.中华传染病学杂志,2009.金葡菌是神经外科手术后院内感染的主要致病菌金黄色葡萄球菌,37.0%凝固酶阴性葡萄球菌,22.9%肠杆菌属,7.2%粪肠球菌,3.5%铜绿假单胞菌,3.2%其他,30.0%国家医疗安全网络(NHSN)2009-2010年度报告(n=433)CSF检验解读开放的颅内压一般在200~500mm水柱之间CSF浑浊，与其含有WBC、RBC、细菌及（或）蛋白质相关。WBC计数升高，一般在1000~5000个/mm3范围内，有时这个范围可能更广（低于100或高于10000个/mm3）。嗜中性粒细胞为主，占80%~95%之间，急性细菌性脑膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴细胞为主（淋巴细胞或单核细胞50%）。大约50%~60%的病人CSF中糖浓度40mg/dl；几乎所有细菌性脑膜炎患者CSF蛋白浓度都是升高的。未给予抗菌治疗的患者其CSF细菌培养结果阳性率为70%~85%如何区分细菌或病毒感染CSF提示细菌性脑膜炎，细菌培养为阴性。细菌？病毒？一项422例鉴别分析研究CSF糖浓度＜34mg/dl，与血糖之比＜0.23，CSF蛋白浓度＞220mg/dl，白细胞计数＞2000个/mm3或中性粒细胞＞1180个/mm3时，细菌性脑膜炎比病毒性脑膜炎的可能性更大，有≥99%的可能。对怀疑有细菌性脑膜炎的患者，哪些应先做头部CT检查再做腰穿？颅内压升高的病人免疫低下艾滋病，免疫抑制剂治疗期间，器官移植后中枢神经系统疾病史器质性损伤，中风或局部感染新近癫痫发作癫痫持续时间较长不能做腰穿，或癫痫发作后30分钟再做腰穿视盘水肿提示存在颅内压升高意识不正常对怀疑细菌性脑膜炎的患者什么时间开始给予抗菌治疗？没有前瞻性临床研究现有研究只观察了抗菌药物应用前症状的持续时间与预后的关系。细菌性脑膜炎是急症，一旦考虑是这种疾病，应尽早给予抗菌治疗。入院后超过6小时使用抗生素,急性细菌性脑膜炎的死亡率显著增加ProulxN,etal.QJMed.2005;98:291-298治疗原则：选择易透过血脑屏障的药物•增加抗生素通透性及浓度的因素–血脑屏障通透性增加–抗生素的特性–蛋白结合率–生理pH时的离子化程度–高度脂溶性•减低抗菌作用的因素–脑脊液pH值低–蛋白结合率高–脑脊液温度高《临床抗生素学》主编肖永红.重庆出版社2004年10月第1版，第三章第六节P223抗菌药物血脑屏障的穿透性脑脊液/血药物浓度比率≥50％脑脊液/血药物浓度比率5％～50％脑脊液/血药物浓度比率5％脑脊液药物浓度甚微量或不能测得者氯霉素磺胺甲噁唑/亚胺培南苯唑西林克林霉素磺胺嘧啶甲氧苄啶美罗培南头孢唑啉红霉素甲硝唑氨苄西林帕尼培南头孢噻吩克拉霉素氟康唑替卡西林左氧氟沙星头孢西丁阿奇霉素氟胞嘧啶哌拉西林加替沙星罗红霉素异烟肼青霉素氧氟沙星多粘菌素吡嗪酰胺头孢吡肟环丙沙星酮康唑环丝氨酸头孢唑肟万古霉素伊曲康唑齐多夫定头孢他啶利福平两性霉素B阿昔洛韦头孢噻肟乙胺丁醇去羟肌苷头孢曲松更昔洛韦膦甲酸钠头孢呋辛氨基糖苷类司他夫定氨曲南《实用抗感染治疗学》主编汪复张婴元.人民卫生出版社2012年第2版.神经外科手术预防用药手术情况首选方案备选方案清洁手术头孢唑啉；次选万古霉素1gIV1次清洁-污染手术克林霉素阿莫西林-克拉维酸；或头孢呋辛+甲硝唑脑脊液分流手术头孢唑啉；次选万古霉素1gIV1次Ref:SanfordGuide2007-2008神经外科手术后脑膜炎的治疗2004年美国感染性疾病学会(IDSA)有关细菌性脑膜炎治疗指南推荐：对于颅脑贯通伤、神经外科术后、脑脊液分流术后患者，可采用万古霉素加一个三代头孢或美罗培南进行经验治疗如果不是MRSA，将万古霉素换为苯唑西林或一代头孢菌素。治疗到症状消失后至少5-14天TunkelAR,etal.PracticeGuidelinesfortheManagementofBacterialMeningitis.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1267-84继发性细菌性脑膜炎的经验治疗感染因素可能病原菌首选治疗备选治疗脑外科手术、脑外伤或耳蜗植入术后肺炎链球菌最多金葡菌肠道杆菌绿脓杆菌万古霉素+头孢吡肟或头孢他啶美罗培南+万古霉素腹腔(心房)分流术后继发的脑室炎/脑膜炎表葡菌金葡菌大肠杆菌痤疮丙酸杆菌万古霉素+头孢吡肟或头孢他啶万古霉素+美罗培南Ref:SanfordGuide2007-2008;NEJM349:435,2003不同年龄化脓性脑膜炎经验抗菌治疗易感因素常见致病菌推荐抗菌治疗年龄＜1个月无乳链球菌、大肠杆菌、单核细胞增多性李斯德菌、克雷伯菌属氨苄西林联合头孢噻肟；氨苄西林联合氨基糖苷类1～23个月肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、无乳链球菌、嗜血流感杆菌、大肠杆菌万古霉素联合三代头孢1、22～50岁脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌万古霉素联合三代头孢1、2＞50岁肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、单核细菌增多性李斯德菌、需氧革兰阴性杆菌万古霉素联合氨苄西林联合三代头孢1、21、头孢曲松或头孢噻肟；2、某些专家在应用地塞米松的同时加用利福平；3、对于婴幼儿，万古霉素可以单独应用，除非革兰氏染色显示存在革兰阴性杆菌。不同易感因素的化脓性脑膜炎经验抗菌治疗脑外伤颅底骨折肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A群β溶血性链球菌万古霉素联合三代头孢1、2开放性脑外伤金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）万古霉素联合头孢吡肟；万古霉素联合头孢他啶；万古霉素联合美洛培南神经外科术后需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）万古霉素联合头孢吡肟；万古霉素联合头孢他啶；万古霉素联合美洛培南脑脊液分流术后凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、痤疮丙酸杆菌万古霉素联合头孢吡肟3；万古霉素联合头孢他啶3；万古霉素联合美洛培南31、头孢曲松或头孢噻肟；2、某些专家在应用地塞米松的同时加用利福平；3、对于婴幼儿，万古霉素可以单独应用，除非革兰氏染色显示存在革兰阴性杆菌。怀疑或已证实细菌性脑膜炎时，抗菌药物的选择成年患者革兰氏染色确定可能致病菌后，推荐抗菌治疗方法致病菌推荐治疗备选治疗肺炎链球菌万古霉素+三代头孢1、2美洛培南（C-Ⅲ）、氟喹诺酮类3（B-Ⅱ）脑膜炎奈瑟菌三代头孢1青霉素、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮类、氨曲南单核细菌增多性李斯德菌氨苄西林4或青霉素4复方新诺明、美洛培南（B-Ⅲ）无乳链球菌氨苄西林4或青霉素4三代头孢1（B-Ⅲ）流感嗜血杆菌三代头孢1（A-Ⅰ）氯霉素、头孢吡肟（A-Ⅰ）、美洛培南（A-Ⅰ）、氟喹诺酮类大肠杆菌三代头孢1（A-Ⅱ）头孢吡肟、美洛培南、氨曲南、氟喹诺酮类、复方新诺明1.头孢曲松或头孢噻肟；2.如果应用了地塞米松，一些专家认为应当加用利福平；3.加替沙星或莫西沙星；4.应考虑联合氨基糖苷类。在细菌培养和药敏结果基础上，细菌性脑膜炎的针对性抗菌治疗细菌及药敏标准治疗备选治疗肺炎链球菌青霉素MIC＜0.1ug/ml青霉素或氨苄西林三代头孢1，氯霉素青霉素MIC0.1～1.0ug/ml2三代头孢1头孢吡肟（B-Ⅱ），美洛培南（B-Ⅱ）青霉素MIC≥2.0ug/ml万古霉素+三代头孢1、3氟喹诺酮类4（B-Ⅱ）头孢噻肟或头孢曲松MIC≥1.0ug/ml万古霉素+三代头孢1、3氟喹诺酮类4（B-Ⅱ）脑膜炎奈瑟菌青霉素MIC＜0.1ug/ml青霉素或氨苄西林三代头孢1，氯霉素青霉素MIC0.1～1.0ug/ml三代头孢1氯霉素，氟喹诺酮类，美洛培南单核细胞增多性李斯德菌氨苄西林或青霉素5复方新诺明，美洛培南（B-Ⅲ）无乳链球菌氨苄西林或青霉素5三代头孢1（B-Ⅲ）大肠杆菌或其它肠杆菌科细菌7三代头孢（A-Ⅱ）氨曲南，氟喹诺酮类，美洛培南，复方新诺明，氨苄西林在细菌培养和药敏结果基础上，细菌性脑膜炎的针对性抗菌治疗铜绿假单胞菌7头孢吡肟5或头孢他啶5（A-Ⅱ）氨曲南5，环丙沙星5，美洛培南5流感嗜血杆菌不产β-内酰胺酶株氨苄西林三代头孢1，头孢吡肟，氯霉素，氟喹诺酮类产β-内酰胺酶株三代头孢（A-Ⅰ）头孢吡肟（A-Ⅰ），氯霉素，氟喹诺酮类金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感株奈夫西林或苯唑西林万古霉素，美洛培南（B-Ⅲ）耐甲氧西林株万古霉素6复方新诺明，利奈唑胺（B-Ⅲ）表皮葡萄球菌万古霉素6利奈唑胺（B-Ⅲ）肠球菌属对氨苄西林敏感氨苄西林+庆大霉素对氨苄西林耐药万古霉素+庆大霉素对氨苄西林和万古霉素耐药利奈唑胺（B-Ⅲ）1.头孢曲松或头孢噻肟；2.对头孢曲松或头孢噻肟敏感株；3.当头孢曲松MIC值＞2ug/ml时考虑联合利福平；4.加替沙星或莫西沙星；5.应考虑联合氨基糖苷类；6.考虑联合利福平；7.特异性抗菌药物的选择必须以体外药敏实验结果为指导。细菌性脑膜炎患者抗菌治疗推荐剂量抗菌药物一日总量（给药