颅内淋巴瘤大剂量MTX化疗

大剂量甲氨蝶呤在治疗淋巴系统恶性肿瘤中的应用概述甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）属抗代谢药，化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，干扰核酸的生物合成，特异性作用于S期，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，为细胞周期特异性药物。作用机制MTXMTX[MTX]20umol/LMTXPGGGH还原性叶酸载体（reducedfolatecarrier,RFC）甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamatesynthetase,FPGS）MTX多聚谷氨酸（methotrexatepolyglutamine，MTXPG）γ谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH）FPGSGlu(2~7)胞外胞内MTX及其MTXPG通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）活力，使N5，10-甲酰四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成药代动力学用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰，肌注后达峰时间为0.5小时～1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，T1/2α为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。药物相互作用1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性。2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量；3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药同用时宜谨慎；4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现；5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可减少其吸收；6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增多，同此应酌情减少用量；7、氨苯喋啶，乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用；8、与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。同样本品如与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。在血液科的临床应用•各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓瘤；•鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯。选择HD-MTX的理由•胞内浓度/转运方式•MTXPG聚集量和长链MTXPG数量•脑脊液MTX浓度•长期EFSMTXMTXMTXMTXRRFFCC[[MTX]20umol/LMTX]20umol/LMTXPGMTXPGGGHGGH还原性叶酸载体（reducedfolatecarrier,RFC）甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamatesynthetase,FPGS）MTX多聚谷氨酸（methotrexatepolyglutamine，MTXPG）γ谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH）FPGSFPGSGluGlu(2~7)(2~7)主动转运被动扩散当MTX血浓度超20μmol/L时，药物可直接由血渗透至细胞内，且通过抑制游离MTX由胞内向胞外流动，保持胞内足够的浓度，克服由于RFC功能下降引起的耐药；另外，这一浓度可抑制DHFR的代偿增高。转运方式：•胞内浓度/转运方式常规剂量的MTX通过细胞膜上的还原叶酸盐载体(RFC)进入细胞内,当胞外药物浓度达到0.05～0.10μmol/L,受体转运率已达最大。Evans等报道在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度高于16μmol/L的ALL患儿，其治疗失败的危险性降低，提示达到胞外高浓度MTX的重要性。JClinOncol,1990,8:1115-1119LeukRes,1997,21:435-437MTXMTXMTXMTXRRFFCC[[MTX]20umol/LMTX]20umol/LMTXPGMTXPGGGHGGH还原性叶酸载体（reducedfolatecarrier,RFC）甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamatesynthetase,FPGS）MTX多聚谷氨酸（methotrexatepolyglutamine，MTXPG）γ谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH）FPGSFPGSGluGlu(2~7)(2~7)MTXPG5的抗代谢作用已是MTX的300倍。细胞内MTXPG的聚集量和链长度是发生细胞毒性作用的主要因素。•MTXPG聚集量和长链MTXPG数量MTXPG的链越长，越不易外溢出细胞膜，在细胞内的停留时间越长，与DHFR的结合能力越强。用HDMTX后MTXPG聚集量和长链MTXPG数量比LDMTX组多。JClinInvest,1985,75(3):10081014JBiolChem,1985,260(117):97209726JClinInvest,1994,94:1996-2001细胞内MTX、MTXPG浓度和停留时间。决定MTX作用强度的因素•脑脊液MTX浓度增加MTX剂量可明显提高MTX在血和CSF中的浓度。当使用500mg/m2的MTX时，脑积液（CSF）几乎不能达到0.1μmol/L的细胞毒性浓度；3.0～7.5g/m2的方案达到1μmol/L；而使用33.6g/m2方案，CSF浓度可达到10μmol/L。3.0～7.5g/m2可使MTX穿透血脑、血眼及血睾屏障杀伤白血病细胞，从而可以预防白血病髓外病变和淋巴瘤的中枢浸润。JClinOncol,1985,3:485-489中华血液学杂志,1986,7:277-280AnticancerRes,1995，15:489-494JClinOncol,1988,6:327-329•长期EFS使用HDMTX明显减少ALL复发。在诱导缓解期使用HDMTX和LDMTX，发现HDMTX组较LDMTX组长期EFS和无白血病期（LFI）明显提高和延长。儿童青少年淋巴瘤可获70%治愈率。NEnglJMed,1983,308:477-484Blood,1991,78:2514-2519HD-MTX的临床应用国外大剂量MTX化疗后的药代动力学研究表明：MTX血药浓度大于最小细胞毒性浓度0.01×10-6mol/L后，MTX的抗白血病作用强度与用药后所达到的血清药物浓度以及在有效浓度下所维持的时间呈正相关。只有当达到一定的血药浓度时，MTX才能透过血脑、血睾、血眼屏障，对庇护所中的白血病细胞起到抑制作用JClinOncol,1994,12(8):1667-1672Pharmacotherpy,1997,17(6):1260-1266然而，MTX抑制肿瘤细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性。甲酰四氢叶酸钙（CF）是MTX的救援剂，进入人体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应。可减轻甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠粘膜的损伤，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无明显作用。甲酰四氢叶酸钙（CF）在救援正常细胞的同时也能拮抗MTX的治疗作用。HDMTX持续施药剂量越大，CF解救剂量就可能会越大，对肿瘤细胞杀伤就越不利。这就要求HD-MTX静滴的时间、CF开始救援的时间和持续时间均要恰到好处，才能获得最大的疗效和最小的毒性。Wolfrom等的长期观察发现采用12g/m2的剂量静滴4h,36h后CF解救的长期EFS还不及1g/m2剂量静滴36h,48h后CF解救的给药方式。JClinOncol,1993,11:827-833目前,国外对高危淋巴瘤和白血病采用HD-MTX3-5g/m2，连续24小时静滴，第36小时CF解救，而且与其它化疗药物同时应用的方案，以增加剂量强度克服耐药和预防CNSL，明显延长生存期。儿童青少年淋巴瘤可获70%治愈率。BrJCancer,1998,77(12):2281～2285JClinOncol,1995,13(2);359～372.JClinOncol,1996,14(3).925～934MTX的中毒血药浓度为：给药后24小时大于10×10-6mol/L，48小时大于1×10-6mol/L，72小时大于0.1×10-6mol/L。Leukemia,1992,6:(11)1199-1202•一般认为给药后24小时血药浓度在5×10-6mol/L以下，48小时在0.5×10-6mol/L以下较少发生毒性反应。•因此测定24小时及48小时MTX的血药浓度，及早发现血浆清除缓慢的病人，并及时调整四氢叶酸钙解救的剂量和应用次数，对保证临床MTX用药安全具有十分重要的意义。•四氢叶酸钙每次12-15mg/m2，68小时/次，CF总解救剂量应少于MTX总剂量的10%，通常掌握在2%～3%。CF解救必须延续到血浆MTX浓度小于0.1μmol/L。接受大剂量甲氨蝶呤治疗时应进行下列实验室监测：⑴治疗前测肌酐清除率；⑵应用甲氨蝶呤大剂量后每12-24小时测定血浆或血清甲氨蝶呤浓度，以调整本品剂量和应用时间；当甲氨蝶呤浓度低于5×10-8mol/L时，可以停止实验室监察；⑶应用甲氨蝶呤治疗前及以后每24小时测定血清肌酐量，如用药后24小时血清肌酐量大于治疗前50%，提示有严重肾毒性，要慎重处理；⑷甲氨蝶呤用药前和用药后每6小时应监测尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗。不良反应HD-MTX常见的不良反应有不同程度的粘膜炎、肝肾功能损害、轻度的骨髓抑制、皮疹和发热，多呈一过性；神经系统病变、免疫介导的MTX肺炎、骨病和特异过敏等较少见。1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等；2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转肽酶等增高；3、大剂量应用时，由于本品和其它代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症；4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化；5、骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制；6、脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹、后者有时为对本品的过敏反应；7、鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。还有一些少见的不良反应如坏死性白质脑病综合征、嗜睡综合征、心律失常、急性胸膜炎、尿酸性肾病等在这组病例尚未观察到。MTX的耐药MTXMTXMTXMTXRRFFCC[[MTX]20umol/LMTX]20umol/LMTXPGMTXPGGGHGGH还原性叶酸载体（reducedfolatecarrier,RFC）甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamatesynthetase,FPGS）MTX多聚谷氨酸（methotrexatepolyglutamine，MTXPG）γ谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH）FPGSFPGSGluGlu(2~7)(2~7)•RFC功能下降•MTXPG水平减低•DHFR活性增加ＭＴＸ耐药的三大主要原因RFC功能下降MTX借助RFC转运进入细胞，RFC功能完善是保证MTX起效的基本条件。以往的实验已经实RFC功能不良导致白血病患者疗效不佳。急性