免疫学 第五章 补体系统

2020年2月28日5时4分JiujianguniversitymedicalcollegeComplementsystem2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege目的要求：•1、掌握补体系统的概念及组成；补体活化的经典途径、MBL途径与旁路途径的异同；补体的生物学效应。•2、熟悉补体经典途径、MBL途径与旁路途径的激活过程。•3、了解补体系统的命名；补体活化的调控等。2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege主要内容一、概述二、补体系统的激活三、补体系统激活的调节四、补体受体五、补体的生物学作用六、补体系统与疾病2020/2/282020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege•PaulEhrlichComplementtheactivityofbloodserumthatcompletestheactionofantibody.1899,JulesBordetDiscovererofcomplement2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28新鲜羊抗血清+霍乱弧菌细菌裂解加热的羊抗血清+霍乱弧菌细菌裂解destroyed无抗体的新鲜血清+restored细菌裂解2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞。这种活性可以经加热56℃，30分而灭活(失活)。对热不敏感的特异性抗体热敏感的成分PaulEhrlich将其命名为补体（complement）,即补充抗体活性的血清成分。2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege•1899年，Ehrlich在他的侧链理论中提出了补体的概念，用于解释免疫性的细菌溶破作用。他认为，补体是一群相互依赖的因子，后来又明确了补体的蛋白质性质。•20世纪，又发现了补体活化的替代途径，使人们对补体的认识又向前推进了一大步。2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege一、概述补体（complement）并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故称为补体系统。2020/2/282020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege（一）补体系统的组成1、补体固有成分经典途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2MBL途径的MBL（甘露糖结合凝集素）和MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）旁路途径的B因子、D因子、P因子三条途径的共同末端通路C3、C5-C92020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege•C1抑制物(C1INH)、I因子、H因子、C4结合蛋白(C4bp)、S蛋白、群集素、补体受体1（CR1）、膜辅助蛋白（MCP）、衰变加速因子（DAF）、C8结合蛋白（C8bp）、CD59等。2、补体调节蛋白2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege•存在于细胞膜表面，可与补体激活过程中所产生的活性片段结合，介导多种生物学效应。•包括CR1CR5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR、C3eR、H因子受体（HR）等。3、补体受体2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege（二）补体系统的命名COMPLEMENTNOMENCLATURE1.“C”－补体经典途径的成份(如C1,C2,etc.)2.Factor－一些旁路途径的成分(如factorB)3.Overbar－表示具有酶活性的蛋白复合物（如C4b2a）4.Lowercaseletters－表示蛋白酶裂解的片段(如C3aorC3b)5.“R”－补体的受体(如CR1orC5aR)6.Function－调节蛋白(如C1INH，DAF)7.“i”－灭活片段,如iC3b2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege主要由肝细胞、巨噬细胞产生；糖蛋白，且多属β球蛋白；占血清球蛋白总量的10%，其中C3含量最高；极不稳定。均对热敏感，56℃30分钟可灭活；正常生理情况下，以非活化形式存在。（三）补体的生物合成与理化性质2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege二、补体系统的激活补体系统各成分通常以非活化形式存在于体液中，在激活物作用下，补体发生复杂的酶促级联反应，表现出生物学活性，称为补体激活。（一）经典途径（classicalpathway）（二）MBL（mannan-bindinglectin）途径（三）旁路途径（alternativepathway）（四）补体激活的终末途径（膜攻击阶段）（五）三条补体激活途径的特点及比较2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28补体激活三条途径示意图2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege（一）经典激活途径classicalpathway1.参与成分C1、C4、C2、C32.激活物质主要是与抗原结合的IgG、IgM分子；也可以是CRP、LPS、及某些病毒蛋白等。C1=C1qr2s22020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege激活条件：1.C1与IgM或IgG1-3的Fc段结合。2.每个C1须同时与两个或两个以上Ig的Fc段结合。3.游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体。2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege3.激活过程识别阶段：活化C1s（具丝氨酸蛋白酶活性）形成活化阶段：C3转化酶和C5转化酶形成C1qr2s2C1qC1rC1sICIgM、IgGC4b2a3bC4b2aC3C3b+C3aC1sC4C4a+C4bC2C2b+C2a(C3转化酶)(C5转化酶)2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege经典途径——C3转化酶的形成2020/2/282020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28C4bC4b2a（C3转化酶）经典途径——C3转化酶的形成2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28C3bC4b2a3b（C5转化酶）2020/2/28C4b经典途径——C5转化酶的形成2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege补体经典激活途径2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/282020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege（二）MBL激活途径mannan-bindinglectinpathway1.参与成分MBL、MASP、C4、C2、C3MBL(mannanbindinglectin,甘露糖结合的凝集素)MASP（MBL-associatedserineprotease，MBL相关的丝氨酸蛋白酶）2.激活物质含N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege•病原微生物感染M和中性粒细胞产生IL-1、IL-6、TNF-α急性期反应（acutephaseresponse）肝脏产生MBL和CRP等急性期蛋白•MBL与病原微生物表面N-氨基半乳糖或甘露糖结合激活MASP（MBLassociatedserineprotease)MASP2裂解C4和C2，MASP1直接裂解C3形成C4b2a、C3bBb2.激活过程2020年2月28日5时4分JiujianguniversitymedicalcollegeMannan-bindinglectinpathwayMBLMASPC4b2aC3转化酶病原微生物2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28补体激活的MBL途径2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege（三）旁路激活途径alternativepathway1.参与成分B因子、D因子、P因子、C32.激活物质主要是某些细菌、脂多糖（内毒素）、酵母多糖、葡聚糖以及凝聚的IgA和IgG4等（为补体激活提供保护性环境和接触面）。C32020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28C3bBC3bThisC3bmoleculehasaveryshorthalflifebC3转化酶的产生C3自发性活化3.激活过程2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege自发产生的C3b很快被降解2020/2/28C3bC3biC3biC3b2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege自发产生的C3b很快被降解C3bC3biC3biC3bC3dgC3dgC3cC3c2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28C3bC3b沉积在细菌表面C3bbC5转化酶形成如果不被降解……C3转化酶形成b2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28补体激活的旁路途径2020年2月28日5时4分JiujianguniversitymedicalcollegeC3激活之放大机制bC3bC3b2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28C3bC3bbbC3bC3激活之放大机制2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28bC3bbC3bC3bbC3bC3激活之放大机制2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege2020/2/28bC3bbC3bC3bbC3bC3激活之放大机制2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege•识别自己与非己；•补体效应的重要放大机制；•参与早期非特异抗感染。旁路途径的特点2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege（四）补体激活的终末途径（膜攻击阶段）C5C4b2a3bC5a+C5bC6、C7、C8、C9C5b6789(MAC)C3bBb3b膜攻击复合物membraneattackcomplex，MAC2020年2月28日5时4分Jiujianguniversitymedicalcollege末端通路——C5活化C3bC2aC4bb2020年2月28日5时4分JiujianguniversitymedicalcollegebC6C7末端通路——MAC形成2020年2月28日5时4分JiujianguniversitymedicalcollegebC6C7C9C9C9C9C9C9C9C9C9末端通路——MAC插入胞膜MAC的结构2020年2月28日5时4分Jiuji