慢性肾衰竭透析患者用药须知

张丽慢性肾衰竭透析患者用药须知2018年01月05日内容•肾脏易发生药物损伤的原因;•CRF的机制；•CRF的药物代谢动力学特点;•CRF的药物治疗;•CRF透析对药物影响；•CRF抗生素如何使用；•CRF高血压药物使用,如CCB。肾脏易发生药物损伤的原因•(一)肾脏是体内各器官中血流最丰富者•每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%•(二)肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大•约1.5平方米，增加了抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会•(三)肾小管上皮细胞的表面积很大•药物与肾小管的作用机会增加•(四)肾脏耗氧量大•肾小管分泌是主动转运过程肾脏易发生药物损伤的原因•(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用•肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。•(六)肾功能衰竭致药物半衰期延长•药在体内蓄积引起肾中毒病变。•(七)低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加•药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会•(八)肾血流量不足的影响•一些药物极容易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs（非甾体类药物）、甘露醇、显影剂等。过度利尿脱水。肾脏易发生药物损伤的原因•(九)老年人肾储备力减退•常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬化或糖尿病等）。•(十)肾内的一些酶将药物降解为有肾毒性的产物。•例如对乙酰氨基酚、非那西丁等•(十一)肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物易沉淀析出。•例如氨甲碟呤、磺胺类药物等药源性肾损害的发病机制•肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流量下降；•直接肾毒性损伤肾小管上皮，通常与剂量及疗程相关，有诱因时一般剂量也可致病；•肾小管梗阻：由药物代谢产物形成结晶成分所致；•免疫反应I一Ⅳ型变态反应(I、Ⅲ型较常见)，药物抗原(包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等)多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应，多与药物剂量不相关。肾功不全患者(CRF)的药物代谢动力学特点A.影响药物吸收：体液中尿素氮增加、胃PH升高恶心、呕吐、腹泻影响口服药物吸收肌肉、组织水肿肌注药物吸收延迟。CRF的药物代谢动力学特点B.影响药物分布：肾衰白蛋白丢失、摄入减少血浆白蛋白下降活性的游离药物浓度增高CRF患者的药物治疗负荷量及维持量肾功能减退对药物敏感性的影响透析对药物代谢的影响HD（血液透析）的影响PD（腹膜透析）的影响CAVH（连续性动静脉血液滤过）与CAVHD（连续性静脉-静脉透析）的影响CRF患者的药物治疗药物－CRF－透析的关系药物、代谢产物主要或部分经肾排泄CRF影响排泄透析增加清除影响药物生物效应分布蛋白结合代谢、排泄与分泌CRF对药物生物效应的影响１、表示通过药物在循环中的剂量分数表示２、确定①血浆峰值②单一剂量清除率３、吸收①穿过膜的特性②吸收部位血流量③吸收面积④接触时间⑤药物生物形状大小、脂溶性、pKa值４、CRF胃肠粘膜功能损害的影响CRF对药物分布的影响分布容积（VdL/Kg)体内药物总量／血浆浓度影响因素蛋白结合率＞90%，Vd0.2L/Kg;(0.7L/Kg有价值）组织结合率少则Vd小高脂溶性则Vd大CRF的影响水肿、腹水Vd增大增加某些药物在某系统或某器官的分布Vd大透析清除少CRF对蛋白结合的影响１、血清蛋白结合率下降，主要为酸性药物２、机理血清蛋白下降；蛋白亲合力下降３、结果Vd增大，血浆浓度降低药物作用比预计的高４、碱性药物与正性急性时相蛋白结合降低活性降低局部游离的药物含量CRF对药物代谢的影响减慢生物转化、降解率及水解作用（葡萄糖醛酸化、硫酸盐偶合、微粒体氧化等作用正常）药物不良反应增加代谢产物的药理学活性及毒性CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的概念药物或溶质的排泄率单位时间内药物或溶质从血浆中完全清除的量不同途径（肝、肾、呼吸道和体外）清除量的总和肾脏的清除包括滤过和分泌CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的表示半寿期（１／２）１／２的概念：负荷量血清药物浓度减至一半所需的时间１／２＝（0.693×Vd）／清除率１／２取决于Vd和清除率如果清除率不变，Vd越大，１／２越长清除率减低，１／２延长清除率取决于生物转运和肾排泄；肾功能减损，经肾排泄的药物１／２延长CRF患者的药物负荷量CRF患者药物负荷量同肾功能正常者（细胞外液容量相同）负荷量计算＝Vd×IBW（理想体重Kg）×Cp（药物血浆浓度mg/L）CRF患者药物的维持量维持量计算＝正常量×Df正常1/2肾衰竭1/2CRF患者减少药物总量的方法延长给药时间，每次药物剂量不变减少每次药物剂量，给药时间不变延长给药间歇适应药物治疗浓度范围广血浆半衰期长计算方法＝正常间歇量／Df优点易达到治疗浓度便于计算减少每次给药剂量适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物优点：药物浓度稳定达到治疗浓度快缺点：易导致医源性不良反应计算方法：确定天平均量分剂量间隔根据药物所需的谷峰值，确定间歇时间能被透析清除者透析后给药举例－负荷量和补充量的计算负荷量(mg/Kg)=期望达到的血清水平(mg/L)×分布容积(L/Kg)实际的负荷量＝期望达到的血清水平×Vd×体重(Kg)例如妥布霉素期望值为6mg/L；Vd为0.25L/Kg负荷量＝6mg/L×0.25L/Kg=1.5mg/Kg补充量＝水平差值(mg/L)×Vd(L/Kg)水平差值＝期望值－目前水平值例如妥布霉素期望值为＝6-1.5=4.5mg/L补充量＝4.5mg/L×0.25L/Kg=1.125mg/KgCRF患者药物敏感性的改变影响药敏的因素作用部位药物的浓度Vd酸、碱失衡电解质紊乱伴随的病理过程透析HD对药物的影响透析清除原理弥散；血与透析液之间的药物的浓度梯度利于透析清除的因素不与或少与蛋白或细胞结合血中药物负荷分数大水溶性药物有效清除增加机体清除率的30%影响血透对药物清除的因素药物本身血透因素透析液因素其他因素分子量电荷脂或水溶性分布容积蛋白结合位阻现象膜结合其他排泄的途径血流量表面积膜通透性膜孔径流量溶质浓度pH值温度超滤时的对流转运HDF机器HD血液灌流HP血浆置换PE•血浆置换操作HDF影响因素可变性举例１、药物分子量＜500易透清除取决于血流量透析液流量透析器的表面积２、分子量增大时清除取决于透析膜性质透析器的表面积超滤量药物的清除率尿素的分子量（60）药物分子量×尿素清除率（150ml/min)影响腹透PD对药物清除的因素药物因素腹膜本身因素透析液因素其他因素分子量血流量流量超滤脂或水溶性表面积容量提高清除率的物质分布容积形成小腔化学成份蛋白结合硬化分布位阻现象孔径温度其他途径的排泄血管疾病药物清除率计算：小分子药物清除率高，与腹透流速呈正相关，4L/h清除最多大分子药物清除与腹透析液流速无关带电荷药物弥散速度慢离子化药物反向弥散入血的量少肠系膜血流量减少、血管疾病及低血压等影响药物的清除大量容量交换和高张交换均可增加药物清除增高透析液温度，可增加快速交换腹透液的药物清除尿素分子量药物分子量×尿素清除率（20ml/min)腹腔用药－胰岛素、肝素、抗生素腹腔内抗生素使用的剂量药物负荷量维持量（mg/Kg)(mg/L)(mg/L)氨基甙类卡那霉素6.015庆大霉素1.75妥布霉素1.7500～10005头孢菌类125～250青霉素类500氨苄100050羧苄1000125～250邻氯1000125乙氧萘106U125青霉素100050000U哌嗪1000125～250羧噻酚125～250其他抗生素300氯林可霉素150150红霉素75甲硝唑15(IV)200×2周10甲氧苄胺(TMP)500～1000100×2周万古霉素15抗真菌类0.5两性霉素1000.5氟胞嘧啶5050咪康唑5血滤HF对药物代谢的影响清除方式对流（如CAVH），如CAVHD则为弥散用药方式检测血清浓度计算补充量血滤HDF对药物代谢的影响清除方式对流、弥散（如AVHDF）用药方式检测血清浓度计算补充量HP对药物代谢的影响清除方式吸附（如，树酯吸附器金宝）用药方式检测血清浓度计算补充量PE对药物代谢的影响清除方式置换（如费森尤司置换器）用药方式检测血清浓度计算补充量影响血滤药物清除的因素药物因素超滤率药物的转运蛋白－药物结合流体静脉压（血压、血流分布容积量、血液通路、滤器高度）血流量药物－膜相互作用粘滞性最大电荷静脉阻力最小分子大小及筛系数血路长度及口径滤器表面积和膜成份CRF抗高血压药物的优化选择中国CKD患者的血压控制状况令人堪127.4137137.5140.5155.279.181.380.181.286.460801001201401601期2期3期4期5期收缩压舒张压收缩压达标值：140mmHg舒张压达标值：80mmHg《中国高血压防治指南》•明确ESRD（终末期肾病）患者的降压治疗目标和药物选择:对肾脏透析患者，应密切监测血钾和肌酐水平，降压目标＜140／90mmHg。•可用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗。透析患者降压治疗需求透析患者对降压治疗影响特点肾功能严重损害，肌酐水平升高;需要多种降压药物联合应用;器质性病变,常伴有肾动脉粥样硬化(心肌梗死,糖尿病)合并多种疾病，用药种类多，药物的相互作用需高度关注.CCB在透析患者中无禁忌长效CCB可以分为四种情况：•类型代表药物药物特点四种CCB特点•1.缓释非洛地平缓释片，硝苯地平缓释片I，II按一级速率释放，先多后平•2.控释硝苯地平控释片按零级速率，始终恒速释放•3.贮存于细胞膜内拉西地平、乐卡地平药效半衰期长•4.长作用药动学氨氯地平血浆半衰期长，起效较慢以下各种CCB优缺点•波依定、•拜心同、•络活喜、•施慧达、•拉西地平波依定（一）•(1)药效学：第一周治疗时有反射性心率增加但随时间而减慢，心率可能增加5～10次／分钟；+β阻滞剂合用。波依定（二）•药动学：口服吸收完全，在肝脏广泛首过代谢，23％口服量代谢为6种代谢产物，无明显扩血管活性。生物利用度达20％，血药浓度达峰时间2.5～5小时，•本品的蛋白结合率99％。口服普通制剂t1/2为11～16小时，10mg普通制剂稳态血浆浓度峰值谷值分别为20nmol／L。和0．5nmol/L，由于谷值低于血压降低50％最大效应浓度EC50(4～6nmol／L。)，因此普通制剂一日1次是不足的。服本品10mg缓释片后稳态血药浓度峰值和谷值为7nmol／L。和2nmol／L，服20mg后相应峰值和谷值为23nmol／L．和7nmoll／L。•年轻人血浆清除率为0．8L／min，分布容积为10L／kg。血浆浓度随年龄而增加，平均清除率为年轻人45％；年轻人Auc只为老年人的39％。口服大约70％由尿中排出，10％由粪便排出。•虽蛋白结合率高，透析可清除部分。拉西地平•药动学：口服从胃肠道吸收迅速，由于肝脏广泛首过代谢，生物利用度为2％～9％。吸收后95％药物与蛋白结合。在肝脏代谢产物通过胆道从粪便排出。血浆清除率为1.1L／min，血浆分布容积为69L/kg，稳态时终末t1/2为12～15小时。硝苯地平控释片•硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，本控释片口服后，可在体内持续释药6～8小时，血药浓度逐渐增加，约6小时达平台，波动小。硝苯地平组织分布广泛，药物在肝、血清、肾及肺中浓度较高达92%～98%，但其主要代谢物的蛋白结合率较低，为54%。硝苯地平在体内经肝微粒体酶系统（包括细胞色素P450单氧化酶）作用，氧化成三种无药理活性的代谢物，70%～80%药物以水溶性代谢物从尿中排出，24小时后90%的药物消除，主要以非原型的代谢产物从尿中排泄，原型药物仅0.1%经尿排泄，体内无蓄积作用。施慧达•(1)药效学：本品为钙内流阻滞剂．选择性抑制心肌和血管平滑肌跨膜钙离予内流，且对血管平滑肌作用更大．对周围小动脉扩张，因而可降低后受荷。在体内有负性肌力作用，但对人体窦房结和房室结无影响。•(2)药动学；从胃肠道吸收缓慢但近乎完全。食物不影响吸收，生物