重症肌无力(诊疗,结合2015版指南)

Neurology&NeurosurgeryWard3Neurology&Neurosurgery中国指南2015Neurology&Neurosurgery重症肌无力是神经肌肉接头处的烟碱乙酰胆碱受体受到抗体介导的侵袭或Musk抗体而引起的一种神经肌肉传递功能缺失。本病的特征是波动性肌无力，经胆碱脂酶抑制剂可以改善经典教科书介绍Neurology&Neurosurgery•December22.—Greatimprovement•January17,1891.—Sheisslightlyworse.Thetongueappearsatrophied.Duringthenextmonthfluctuationsinseverityofthesymptomsoccurred•Feb,1891—Ismuchworseagain.Shenowhasptosis,diplopia,difficultyinmastication,andatrophyofthemasseters.Themovementsofthesoftpalatearesluggish;speechisnasal…thevoiceisweak,especiallyafterlengthyspeech.Thereisgreatweaknessandfatigueinthelegs….Improvementagainoccurred•butlatershebecameworseanddiedsuddenlyonthenightofApril24….ErbW.Zurcasuisticderbulba¨renLa¨hmungen.ArchPsychiat1891;9:325.Neurology&Neurosurgery1672年，牛津医生ThomasWillis描述了一名构音障碍的女性病人1879年，德国医生WilheimErb描述了一种“新的球麻痹综合征”，表现为咀嚼费力，颈肌抬举困难而无肌肉病变的特点1893年，SamuelGoldflam第一次用“myastheniagravis”描述此病，并发现肌肉在休息后改善，疲劳后加重1935年，波士顿HenryViets诊断了第一例重症肌无力Neurology&NeurosurgeryNeurology&Neurosurgery肌无力分布最常见为眼外肌，40%为眼肌首先受累，85%最终累及眼肌。可单侧或双侧，眼睑下垂和复视；其次是面肌和口咽肌，出现构音障碍，吞咽困难。肢体和颈肌。不单独累及肢体。Neurology&Neurosurgery症状肌无力症状波动性，劳累性无力，休息后好转，晨轻暮重。变化有时和体力活动有关，即易疲劳性。肌无力症状逐渐出现和加重，而非突然的瘫痪。患者主诉一般为无力，而非疲劳感。对胆碱能药物反应：可见到症状的改善。为确诊的一部分。Neurology&Neurosurgery查体和常规检查生命体征和全身体检基本正常。神经系统查体取决于无力的分布。最常见为眼睑下垂，眼肌无力时可有复视或动眼受限。可有吞咽或肢体无力的表现。感觉正常，反射保留。长期重症病人有肌肉萎缩。疲劳试验：眼睑、肢体血尿常规、脑脊液常规检查正常Neurology&Neurosurgery发病机制Neurology&Neurosurgery疲劳现象重复神经电刺激：低频递减现象如前膜病变，则有高频递增Neurology&Neurosurgery一、AChR抗体是MG的致病抗体，作用于突触后膜的AchR主要成分为IgG1和IgG3，使补体激活，通过C3和C9形成免疫复合物，导致突触后膜溶解。吸引淋巴细胞，破坏后膜结构约30%-50%的单纯眼肌型MG患者可检测到AChR抗体,约80%-90%的全身型MG患者可检测到AChR抗体。抗体检测阴性者不能排除MG的诊断血清学检查Neurology&Neurosurgery目前最佳；优于细胞免疫法敏感性85%，特异性接近100%测定范围0-2000ummol/L（0.4）个体之间无比较性，但随着病情好转，滴度下降可至正常反映体液免疫紊乱水平部分患者胸腺瘤手术后滴度下降放射免疫法AchRabNeurology&Neurosurgery二、抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(抗-MuSK)抗体:是神经肌肉接头发育必需的神经源性蛋白受体组成成分，由运动神经元产生的，诱导AchR集聚于突触后膜MuSK抗体减少突触后膜的MuSK数目，并阻碍AchR聚集MuSK-MG的患者累及球部肌肉多，呼吸衰竭发生多，新斯的明试验及RNS阴性率高，对胸腺手术疗效不佳，对激素和免疫抑制剂治疗效果不佳MuSK-MG发现肌肉线粒体的损害MuSK抗体成分主要是IgG4，发挥抗炎作用Neurology&Neurosurgery1)特征性病史和体格检查2)新斯的明试验：1.5-2.0mg和0.5-1.0mg阿托品，肌肉注射，15min间隔，观察1-2h记录肌肉的改善情况。眼肌的阳性率最高（需除外颅内动脉瘤、眼肌营养不良、CPEO等）辅助检查包括AchRAb，RNS，胸部CT，SFEMG，甲功等，但都不作为诊断标准。诊断—临床诊断Neurology&Neurosurgery高滴度的抗体支持诊断，但正常滴度不能排除诊断重复神经电刺激和单纤维肌电图有助于诊断胸腺CT发现胸腺病变则有助于诊断检查项目特异性敏感性乙酰胆碱受体抗体高70-87%重复神经刺激中55-77%单纤维肌电图低77-100%诊断—临床诊断Neurology&Neurosurgery鉴别诊断全身型MG1.AIDP2.CIDP3.Lambert-Eaton综合征4.进行性脊肌萎缩5.多发性肌炎6.肉毒中毒7.代谢性肌病眼肌型MG1.Miller-Fisher综合征2.慢性进行性眼外肌麻痹3.眼咽型肌营养不良4.眶内占位病变5.Graves眼病6.Meige综合征Neurology&Neurosurgery1）诊断明确后对症治疗：抗胆碱酯酶药物溴吡斯的明不宜单独长期使用、个体化2）胸腺瘤或疑似胸腺瘤者近期手术：准备行胸腺切除术时，最好未用激素或激素减量至可耐受手术；儿童尽量避免手术，除非明确的胸腺瘤3）类固醇药物，免疫抑制剂4）丙球或血浆交换（术前或危象使用）2006年EHNS指南Neurology&Neurosurgery溴吡斯的明Q4h,夜间睡眠不计嗅吡斯的明最大量360-480mg无限加量无益激素起效后可减停Neurology&Neurosurgery明确的胸腺瘤应尽早手术术前避免应用类固醇胸腺增生不建议手术，除非不能排除胸腺瘤儿童除非明确的胸腺瘤，否则严禁手术胸腺瘤手术后短暂恢复，但很快复发和加重，应正规类固醇治疗如果已经应用激素，则在激素减量至30mg以下时尽快手术手术前或术后担心或已有危象迹象时，可予免疫球蛋白治疗胸腺问题Neurology&Neurosurgery是重症肌无力的病因治疗,也是根本治疗几乎所有成人和50%儿童终将需要激素治疗利是弊的10倍充分取得患者理解和配合无死亡率正常生活正常生育正常工作最小的激素副作用皮质类固醇激素的应用Neurology&Neurosurgery0.5-1.0mg/kg/d开始，每日晨服，观察4周抑酸剂，钾剂，补钙剂起效后稳定疗效2-4周后开始减量，4周减一个剂量单位10-30mg/d(儿童5-15mg/d）后在1-2年内减停未起效或未达到满意效果，继续观察或加量）如有复发，重新加量建议治疗方法—与抗癫痫药物类似5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙=0.75mg地塞米松使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化，40％-50％的MG患者肌无力症状会在4-10d内一过性加重并有可能促发肌无力危象；同时应注意类固醇肌病，补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸类药物预防胃肠道并发症。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。Neurology&Neurosurgery起始剂量不够5mg-20mg用法不当5mgtid未用对抗副作用药物：抑酸剂，钾剂，补钙维持时间不够：2周就开始减量！减量速度过快：6月内减停单纯胸腺瘤手术不能“治愈”重症肌无力对副作用的过分担心：乙肝、结核、胃溃疡活动期禁止应用对男性生殖无影响，对女性建议30mg/d以下剂量可怀孕容易存在的情况Neurology&Neurosurgery作为激素的辅助药物，或激素绝对禁止的患者胸腺瘤手术后复发的中老年男性首选硫唑嘌呤生育期女性，尤其是年幼女性，禁止应用中国人承受剂量100-150mg服用2周后检查肝功能和粒细胞（3%）应用2-3年后逐渐减停CTX为次选，证据不如硫唑嘌呤他克莫司、环孢素A、吗替麦考酚酯(骁悉)、抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)均为个案报道，证据力度不够免疫抑制剂Neurology&Neurosurgery各种治疗的起效时间治疗方法起效时间溴吡斯的明10-15min血浆置换首次或第二次血浆置换后2天静脉丙球5-10天，持续2个月强的松2-8周硫唑嘌呤3-6月Neurology&Neurosurgery插管上呼吸机丙种球蛋白（考虑经济状况）激素应用（冲击或口服）呼吸道管理和营养支持危象的处理Neurology&Neurosurgery儿童眼肌型较成人全身型易复发成人复发时多为眼肌症状正规减量过程中有复发几率（30%）复发后激素可调至0.25-0.5mg/kg/d，重新开始计量复发后激素仍有效复发怎么办Neurology&NeurosurgeryMG患者慎用的药物：部分激素类药物，部分抗感染药物(如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类等以及二性霉素等抗真菌药物)，部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、β受体阻滞剂、异搏定等)，部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等)，部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉药物(如吗啡、度冷丁等)，部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。其它注意事项Neurology&Neurosurgery眼肌型MG患者中10％～20％可自愈，20％～30％始终局限于眼外肌，其余的50％～70％中，绝大多数患者可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20％左右的患者在发病1年内出现MG危象。肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用影响神经肌肉接头传递的药物等。随着机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于MG的治疗，目前病死率已降至5％以下。预后Neurology&Neurosurgery正常生活无死亡率正常生育正常工作最小的激素副作用治疗目标Neurology&Neurosurgery