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重症药疹的诊断与治疗吴剑波武汉大学中南医院2011-10-19提纲药疹概述重症药疹（SDE）小结重症药疹急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）剥脱性皮炎型药疹（ED）重症多形红斑型药疹（SJS）中毒性表皮坏死松解型药疹（TEN）药物超敏反应综合征（DHS或DRESS）重症大疱性药疹（SBDE）：主要包括SJS与TEN病例1一般资料李霖声，男，4岁，河南人。主诉2010-06-17面颈部红斑3天，扩展全身伴痛痒1天临床图片病史01现病史3日前口周突发红斑，伴轻度瘙痒；此后皮迅速扩展至面部、颈部。近1日皮损更扩展至躯干、上肢，伴痛痒。起病以来，无发热、患者精神、食欲可、睡眠稍差，大小便如常，体重无明显下降。既往史近一个月来一直在幼儿园服用“苏叶、霍香”等四味中药所制的防手足口病汤剂。平素被蚊虫咬伤后局部易红肿、渗液。出生1个月时曾因口腔感染患“真菌血症”。病史02个人史青霉素皮试过敏，否认食物过敏史家族史无特殊婚产史月经史体检生命体征T36.8℃，P108次／分，R22次／分。神志清楚，检查合作心肺腹体检咽无充血，扁桃体无肿大。浅表淋巴结无肿大。心肺腹无阳性发现。皮肤科检查1.口周、红斑、糜烂、黄色渗液、结痂，可见放射状皲裂；眼周少许分泌物；2.耳廓、阴茎、阴囊皮肤亦可见小片表皮剥脱，尼氏征阳性；3.胸、背部及上肢屈侧可见片状红斑，颈部红斑之上可见浅表密集小脓疱。辅助检查三大常规血常规：WBC12G/L，NEU75.9%，LYM17.3%，EOS11.7%；尿常规：基本正常。血生化检查肝肾功能：ALP147，余无异常；电解质无异常，影像学检查细菌学检查（2010-06-21）血培养：阴性胸前脓疱革兰氏染色：可见大量红染中性粒细胞及少许淋巴细胞，未见细菌；脓液细菌培养加药敏：金葡菌MSSA，对苯唑西林、左氧氟沙星、万古霉素等均敏感。诊断与鉴别诊断1葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征（SSSS）2大疱性表皮松解性药疹（TEN）3急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）4其他感染性发疹：细菌败血症、猩红热---56治疗经过01治疗方案1.抗菌素（阿奇霉素、夫西地酸钠）2.抗炎（氢化可的松100-300mg/d)3.局部：盐水庆大湿敷、金黄油外用、口眼生殖器粘膜护理反应与调整22日（入院第5d）患者诉痛痒症状加重，查体T37.3℃，皮肤红斑增多，胸前、腹股沟、肘伸侧有小脓疱，背部、臀部可见大面积表皮松解剥脱。加用丙种球蛋白7.5mgivgttqdX4d。治疗经过02调整后反应加用IVIG次日患儿体温即恢复正常，皮损红斑减退、痛痒减轻；4日后红斑消退，无新发皮疹，尼氏征阴性。随访住院13天后痊愈出院（2010-06-30）。出院后半月复诊：痊愈无复发。临床图片临床图片临床图片临床图片诊断与鉴别诊断1葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征（SSSS）2大疱性表皮松解性药疹（TEN）3急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）4其他感染性发疹：细菌败血症、猩红热---56药疹概述药疹的基本概念定义：药物通过口服、注射、吸入、栓剂、外用药吸收等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引起的炎症反应，严重者可累及机体的其他系统，甚至危及生命。由药物引起的非治疗性反应统称为药物不良反应，药疹仅是其中的一种表现形式。个体因素：不同个体、同一个体在不同时期对药物敏感性都不尽相同。药物因素：任何药物均有可能引起药疹，常见的有：1.抗生素：青霉素类、头孢类、磺胺类。2.解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、扑热息痛等。3.镇静催眠药及抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平等。4.异种血清制剂及疫苗：破伤风抗毒素、狂犬病疫苗等。5.其它：各种生物制剂、中药、抗痛风药等。病因学1.超敏反应：占多数2.非超敏反应：相对少见发病机制I-IV型超敏反应均可：I型超敏反应：荨麻疹、血管性水肿、过敏性休克等。II型超敏反应：溶血性贫血、血小板减少性紫癜等。III型超敏反应：血管炎、血清病等。IV型超敏反应：湿疹样、麻疹样、剥脱性皮炎型药疹等。未知类型的超敏反应：光敏性药疹、药物性红斑狼疮等。发病机制1-超敏反应发病机制2-非超敏反应1.免疫效应途径的非免疫活化：1.阿司匹林直接诱导肥大细胞脱颗粒；2.造影剂可直接激活补体，导致肥大细胞释放组胺；3.NSAIDs可抑制环氧化酶、增加白三烯水平引起皮疹；2.过量反应：多见于老年人及肝肾功能受损者；3.蓄积作用：如碘化物、砷剂、重金属等。4.代谢酶的缺陷或抑制：苯妥英纳超敏反应综合征等。药疹的临床类型1.固定性药疹2.荨麻疹及血管性水肿型3.麻疹或猩红热样发疹型4.湿疹样型药疹5.紫癜型药疹6.扁平苔藓样型7.光敏皮炎型8.痤疮样型9.血管炎型1.多形红斑型（含重症多形红斑型）2.大疱性表皮松解萎缩坏死型3.剥脱性皮炎或红皮病型4.泛发脓疱型5.药物超敏反应综合征型诊断：服药史+潜伏期+典型皮损鉴别诊断：根据皮损类型与相应疾病鉴别。实验室检查：可分体内和体外两类，不成熟，临床开展少。体内试验：1.皮肤试验：皮内试验、划破试验、点刺试验、斑贴试验2.药物激发试验：有一定危险性。体外试验：1.嗜硷粒细胞脱颗粒试验2.放射变应原吸附试验3.淋巴细胞转化试验诊断与鉴别诊断治疗1.轻型药疹的治疗：常规抗过敏治疗1.抗组胺药2.维生素C、钙剂3.小到中等剂量皮质激素4.局部治疗：遵照通用的皮炎外用药原则。2.重型药疹的治疗:1.及早足量使用糖皮质激素2.防治继发感染3.加强支持疗法4.加强护理及局部外用药治疗急性泛发性发疹型脓疱病（AGEP）病例2AGEP概述属重症药疹，又名中毒性脓皮病，特征是：急性发病皮疹泛发全身典型皮疹为非毛囊性无菌小脓疱病程7-14天，有自限性AGEP概述本病1980年由Beylot等首先报告90%AGEP发病与药物有关，其次是病毒及接触汞剂。后者常在用药1～2d发病，被认为是对汞制剂的一种超敏反应。AGEP常见致敏药物青霉素类抗生素头孢类抗生素大环内酯类抗生素其它抗生素：林可类、喹诺酮类其它：解热镇痛药、感冒药、中药等磺胺类药物很少引起AGEP。AGEP的发病机制目前机制不明，可能主要与细胞介导的免疫反应有关。近年研究认为：AGEP患者的角质形成细胞和药物特异性淋巴细胞通过分泌IL-8和GM-CSF，使中性粒细胞聚集到表皮内,从而引发脓疱性皮损。AGEP的临床表现急性发病，潜伏期短，多数不超过5天皮疹常初发于面部及褶皱处，后泛发全身典型皮损为针头大小、浅表非毛囊性无菌脓疱，散在或密集，重者可呈脓湖。多有灼热或痒感。停药后几天脓疱可渐消退，并伴大片脱屑。偶有淤斑、紫癜、多形红斑样皮疹可伴寒战、高热、白细胞增高、EC增多、低钙血症、肾衰等AGEP的诊断Roujeau等归纳AGEP具有下列5项临床特征：1.在水肿性红斑基础上密集非毛囊性小脓疱(直径5mm,)，可伴紫癜及靶形损害2.组织病理学改变示表皮内及棘层上海绵状Kogoj脓肿，并可合并真皮水肿、白细胞碎裂性血管炎、血管周围EC细胞浸润或局灶性KC坏死等3.发热：体温超过38℃4.外周血中性粒细胞计数增多，多7.0×109/L5.脓疱在15d内消退AGEP的鉴别诊断泛发性脓疱型银屑病：有银屑病病史其他无菌性脓疱病：发病多较缓慢化脓感染性皮肤病：大疱性脓疱疮、SSSS、脓毒败血症AGEP的治疗去除诱因对症治疗是否加用抗生素？是否加用解热药？是否加用皮质激素？中小剂量激素通常可控制病情少数皮疹可转化为TEN或ED病例3王XX，5岁女童。鼻周脓疱5天，泛发全身伴发热1天。曾用抗菌药，具体不详。以往患“变应性鼻炎”半年，对芒果过敏。查体：T37.7度，咽充血，扁桃体2度肿大。面颈躯干、四肢屈侧大片水肿性红斑，表面密集的浅表小脓炮，以口周、耳后，腋下，脐周，腹股沟显著，无水疱，尼氏征阴性。病例3拟诊：AGEP？入院后辅助检查：血WBC10.95；LYM27.3%PMN61.2%；HGB139g/L；PLT386尿常规：阴性。心电图：正常。治疗经过：地塞米松5mg/dX7d，3mgX3d；齐宏0.25/d，苯海拉明20mgimbid。用药后第2日脓庖渐干，第3天就明显好转，但瘙痒明显，1周后基本痊愈。剥脱性皮炎或红皮病型药疹（ED）红皮病型药疹概述1属重症药疹，特点是：全身90%以上皮肤受累急性期全身皮肤弥漫性潮红、肿胀、渗液慢性期皮肤浸润、肥厚、大量脱屑常伴有粘膜充血、水肿、糜烂常伴有发热、淋巴结肿大等全身症状红皮病型药疹概述2初次用药者潜伏期多在20天以上可由麻疹样可猩红热样药疹发展而来，也可直接发生病程较长，常在一个月以上严重者可因全身衰竭或继发感染而死亡死亡率：约10-20%常见致敏药物抗菌素类：磺胺类、庆大霉素、土霉素、制霉菌素、酮康唑、氯法齐明中枢神经系统药物：苯巴比妥、卡马西平心血管系统药物：奎尼丁、卡托普利、噻吗洛尔、米诺地尔抗痛风药：别嘌呤醇其它：阿司匹林、柳氮磺吡啶、联苯丁酮酸、甲氨喋呤、GM-CSF、阿维A酯ED的发病机制尚不清楚，可能为迟发性超敏反应：药物代谢的中间活性产物与表皮细胞结合形成完全抗原，激活特异性CD4+T细胞，进而释放细胞因子，吸引淋巴细胞及单核巨噬细胞浸润皮肤，引发炎症1.皮肤粘膜损害2.内脏损害3.代谢紊乱4.继发感染5.实验室异常ED的临床表现皮损多初呈麻疹样或猩红热样，逐渐加重，融合成全身弥漫性潮红肿胀，尤以面部或手足部为重两到三周左右，皮肤红肿消退，全身出现大量鳞片状或落叶状脱屑，手足则呈手套或袜套样剥脱。头发指甲可脱落，口腔粘膜损害可因疼痛影响进食，眼部可出现角膜溃疡。ED的临床表现--皮肤粘膜淋巴结肿大：皮病性淋巴结炎肝损害：肝脾肿大、黄疸、肝功能衰竭肾损害：蛋白尿、血尿、急性肾衰心血管异常：心率紊乱、右心衰红皮病肠病：脂肪痢内分泌改变：男性女性化、月经失调ED的临床表现--内脏损害基础代谢率增高体温调节障碍：低体温、发热与体低温交替蛋白质代谢紊乱：低蛋白血症水电解质平衡紊乱：脱水、低血容量、低钠ED的临床表现---代谢紊乱ED的临床表现—实验室检查血液学异常：贫血、白细胞增高、嗜酸粒细胞增高、血沉增快皮肤组织病理：非特异性炎症改变表皮角化不全、颗粒层消失、棘层肥厚、细胞内与细胞间水肿真皮中上部水肿、血管扩张、血管周混合炎症细胞浸润。ED的鉴别诊断银屑病型红皮病：有银屑病史其它皮肤病继发的红皮病：起病相对缓慢。肿瘤性红皮病：对治疗抵抗特发性红皮病：排除性诊断发疹型药疹：体表面积90%以下，水肿、浸润等表现较轻感染性疾病：中毒性休克综合征？ED的治疗病因治疗：停用致敏药物对症治疗：及时、足量、足疗程皮质激素运用，或合用IVIG外用药以止痒、消炎、安抚、无刺激性为原则，多用油剂或乳膏，必要时可行浴疗并发症治疗：积极抗感染处理内脏损害及功能障碍支持疗法：纠正水电解质平衡紊乱补充蛋白、热量、维生素ED的治疗—皮质激素原则：及时、足量、足疗程首剂量：0.5-1.0mg/kg-d病情控制指标：体温正常，皮肤红肿消退，部分皮损出现干屑在症状控制一周后开始减量，每次减量1/4-1/3，约1个半月后可停药ED的治疗—中医中医病机认为ED病在血分，毒热入营、久则气阴两虚、日久成瘀。多分三型论治：热毒蕴结型：化斑解毒汤加减热毒加湿型：清瘟败毒饮加减热盛伤阴型：增液汤加减病例4--摘引自谢红付教授PPT某男，50岁，因服用“感冒通”2天后出现全身皮肤发红、脱屑并有高热，40天后来我院住院治疗。入院诊断：红皮病并皮肤感染入院第1天入院后给予泼尼松50mg/d，加替沙星、林可霉素抗炎，1周后皮损明显好转，发热好转。第8天住院过程中查胸片有“肺部结核感染”？给予四联抗痨.2天后全身皮损加重，并出现高热，白细胞升高，同时血培养阳性。第11天第15天开始停用抗痨药物和加替沙星、林可霉素。改用万古霉素加氨曲南、激素加至100mg/d，病情逐步好转。第27天重症大疱型型药疹（SBDE）SBDE的基本分类1