心肌细胞的离子通道与药物的选择

心肌细胞的离子通道与药物的选择心肌细胞的离子通道与药物的选择心肌细胞的电生理基础抗心律失常药物离子通道疾病及药物的选择。二.心肌细胞电生理基础心肌细胞电生理概论心肌细胞的动作电位心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心律失常发生的机制心肌细胞电生理概论1.介入治疗基于临床电生理发展70年代初用于临床，已成熟2.药物治疗基于细胞和分子电生理发展80年代开始，发展较快心肌细胞电生理概论1心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌神经原细胞骨骼肌细胞心肌细胞心肌细胞电生理概论心肌细胞工作细胞自律细胞快反应细胞慢反应细胞心肌细胞电生理概论静息膜电位:位于细胞膜上钠-钾泵主动转运钾离子进入细胞内造成细胞内钾远高于细胞外,而细胞外钠离子高于细胞内,由于细胞膜对钾离子具有相对高的通透性,由此钾离子跨过细胞膜,把带负电荷的阴离子留在细胞内,细胞膜变成带静息电位差的极化状态。表现为内负外正。心肌细胞的动作电位1.心肌细胞RP:心肌细胞在静息期，细胞膜的两侧呈内负外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位2.心肌细胞的动作电位（AP）:(1)快反应细胞;由Na+内流所致;去极迅速，传导速度快，静息电位高(-80一-95mV)，属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。心肌细胞的动作电位(2)慢反应细胞:由Ca2+内流而致，去极速度慢，传导速度亦慢，静息电位低(-50～-70mV)，其动作电位称为慢反应电位(图19-1)。3.AP分为5期即0、1、2、3、4期。0期为去极过程，1、2、3期为复极过程。心肌细胞的动作电位0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋内流0期上升最大速度(Vmax)表示兴奋传导速度。1期－(复极早期)短暂K＋外流(Ito)。2期－(平台期)L型Ca2+内流；Na＋慢通道内流；钾外流；Na＋-Ca2＋交换。3期－(复极末期)K＋外流增多。4期－(静息期)此期心肌细胞膜上Na＋-K＋泵工作。心肌细胞的动作电位不同的心肌细胞表现不同的动作电位心肌细胞的动作电位不同的动作电位来自不同的离子流(浦氏纤维)心肌细胞的动作电位起搏细胞离子流心肌细胞的动作电位可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成（向上为外向电流，向下为内向电流）心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能离子通道是跨膜蛋白组成的孔道，允许高度选择性离子通过，存在二种状态（开放和关闭状态）。模式：有二个阀门，激活阀门和失活阀门，都开放，离子才能通过。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Ionchannelsaremembranespanningproteins心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Openingandclosingofchannelsrequiresconformationalchange心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Na+Na+K+K+Cl-Cl-Ca++Ca++ExtracellularATPNa+K+ATPK+Na+心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Propertiesofionchannels离子通道的特征(Commonfeaturesofionchannels)•跨膜蛋白(Membrane-spanningproteins)•开放和关闭是构象发生改变引发(Openingandclosingofachannelinvolves)conformationalchange•离子通过离子通道是被动移动(Fluxofionsthroughthechannelispassive)心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能通道的类型(Differenttypesofionchannel)配基门控通道(Ligand-gatedionchannels)电压门控通道(Voltage-gatedionchannels)机械敏感离子通道(Mechanosensitiveionchannels)磷酸化敏感离子通道(Phosphorylationsensitiveionchannels)孔蛋白(Porins)Na+IIIIIIIV心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钠通道结构示意图S5/S6loop–relatedtoionselectivityS4–relatedtovoltagesensing心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能RestingActivatedInactivated心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钠通道:0相除极由钠通道开放引起,电压达-60mv时激活,除极第一毫秒内钠流(INa)快速进入细胞内,但失活门关闭Ina下降缓慢。存在三种状态：静息态、激活态、失活态。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钙通道：，由四个亚单位组成。功能为调节进入细胞内钙离子。钙离子开放和关闭是连续的猝发状活性，在除极过程中钙离子流发生在一定时间内（时间信赖）和一定的电压（电压信赖）。跨膜的螺旋结构可能是钙阻滞剂的结合位点。双氢吡啶类、维拉帕米和地尔硫卓分别结合于通道的N、V、D点。心血管系统二个类型通道：T和L型。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道：分为二个不同类型，即电压门控钾通道（K）和内向整流性钾通道（KI），其中对KI3相复极时为K，维持静息膜电位为KI。其中KI在解释LQTS和3类抗心律失常药物机制中有重要作用。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道种类Ito1电压依赖钙不敏感瞬间外向钾流Ito2电压依赖钙敏感瞬间外向钾流Ikur超快速延迟整流性外向钾流Ikr快速延迟整流性外向钾流Iks缓慢延迟整流性外向钾流Ikp平台期外向钾流Ik1内向整流性钾流IKATPATP敏感性钾流IKACh乙酰胆碱激活钾流心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道：现在所有的钾通道阻滞剂,基本阻滞的是快内向延迟整流性钾通道（Ikr）和慢延迟整流性钾通道（Iks），而且以KIr为主。所谓纯3类药物,即选择性Ikr阻滞剂,如索他洛尔、依布利特、多非利特都是选择性阻滞Ikr。而胺碘酮则阻滞Ikr、Iks、Iki。阻滞Ikr、、Iks的区别在于选择性Ikr阻滞表现为反转使用信赖，即心率减慢时，阻滞作用加强，此为心动过缓时主要复极电流是Ikr，阻滞Iks表现为使用信赖，即心率加快时，阻滞作用加强，此为心动过速时主要复极电流是Iks。因此在临床使用时心率减慢时QT生长明显，并诱发后除极。是Ikr阻滞共性。而胺碘酮为非选择性，不诱发后除极。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道分布组织差异人体心室肌无Ikur人体心房肌有Ikur、Ito人体心房肌IKACh丰富、心室肌稀少人体心肌复极电流IkrIks心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(钠离子)0相幅度兴奋性、传导性（静脉注射乳酸钠改善传导）4相If增强浦氏纤维自律性Na+Na+—Ca2+竞争Ca2+内流兴奋—收缩偶联心缩力Na+—Ca2+交换Ca2+外流内流心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(K+、Ca2+和Na+对心脏活动的影响)1)、K+兴奋性和传导性先升后降K+0PK2相缩短APD和不应期缩短Ca2+内流抑制兴奋—收缩偶联心缩力浓度差MP兴奋性（骨骼肌麻痹）MP（浦氏纤维）兴奋性K+0PK复极化速度3相和APD延长Ca2+内流兴奋—收缩偶联心缩力兴奋性Na+内流屏障作用Na+内流0相传导性Ca2+除极化过程减弱平台压低2相延长APD延长不应期延长Ca2+内流兴奋—收缩耦联心缩力慢反应细胞的0相幅度、速度传导性幅度速度心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(钙离子)心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能膜反应性(membraneresponsiveness)是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应。膜反应性是决定传导速度的重要因素(图19-2)。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能正常奎尼丁600300v/s－100－75－50mV心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌去极后，必需复极到-60mV，受到刺激能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)有效不应期的缩短或浦肯野纤维分支有效不应期的不一致，均易形成折返激动。抗心律失常药可延长或相对延长有效不应期，使冲动落入有效不应期。心律失常发生的机制心律失常发生机制连续折返（心动过速）冲动形成异常冲动传导异常正常自律机制改变异常自律机制形成单纯传导障碍（减慢、阻滞）折返激动并行心律自律细胞4期除极速度RP－阈电位非自律细胞（RP-60mV）单次折返（早搏）心律失常发生的机制兴奋冲动形成异常或传导异常1、冲动形成障碍如果窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，均导致冲动形成的异常，出现心律失常。（1）.正常自律机制改变:参与正常舒张期自动除极化的起搏电流发生改变而引起的自律性变化称为正常自律机制改变。态下，常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常等。心律失常发生的机制（2）.异常自律机制形成:非自律心肌细胞，但当其静息电位降低到-60mV以下时，亦能出现自律性，称为异常自律机制形成。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常。（3）.触发活动(triggeredactivity)是在一个动作电位除极后引发的频率快，振幅小的振荡电位，膜电位不稳定。这种电位容易达到阈电位，引起期前兴奋.心律失常发生的机制（4）.后除极分为两类，早后除极和迟后除极。是心肌尚未完全复极时出现的去期极，主要由于Ca2+内流所致。钙拮抗药可阻断慢钙通道，抑制Ca2+内流，消除心律失常。利多卡因能促进3期K+外流，加速复极过程，可防止发生早后除极(图19-3)。心律失常发生的机制图19-3早后除极与触发活动心律失常发生的机制B、迟后除极-出现在完全复极后舒张早期。其发生机制可能是由于细胞内Ca2+超负荷，而引起短暂Na+内流所致(图19-4)。心律失常发生的机制图19－4迟后除极与触发活动心律失常发生的机制2、冲动传导障碍心肌冲动传导障碍除可引起部分或完全传导阻滞外，尚可引起折返激动(reentry)。折返激动是引起早搏、心动过速、扑动和颤动的原因。折返激动的形成，除因在心肌病变部位发生单向传导阻滞外，尚因有效不应期的缩短和心肌组织存在环形通路。折返激动发生的机制如图19-5所示。心律失常发生的机制图19-5浦肯野纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成正常冲动传导单向阻滞和折返心律失常发生的机制3、并行心律是指在心脏中除了正常窦房节起搏点外，尚存在一个异常兴奋的异位起搏点，此起搏点的周围有不同程度的传入或传出阻滞，保护了此异位起搏点使其能间断发出冲动兴奋心脏。这样心脏激动实际上受两个并存的兴奋点不同程度地支配，故称并行心律。抗心律失常药物抗心律失常药的作用机制抗心律失常药的分类几种常用的抗心律失常的药物抗心律失常药的作用机制(1)直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜对Na＋、K＋、Ca2+的通透性;(2)阻断心肌的受体，改变心肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律。。抗心律失常药的分类抗心律失常药分类1.第I类是钠通道阻滞药分为Ia、lb和Ic三组。Ia类药物：（1）适度阻滞钠通道（2）多属广谱抗心律失常药（3）药物：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺抗心律失常药的分类lb类药物：（1）轻度阻滞钠通道（2）多属窄谱抗心律失常药（3）主治室性心律失常（4）药物：利多卡因、苯妥英钠、美西律、阿普林定、妥卡尼等其中苯妥英钠是洋地黄类药物中毒引起心律失常首选药抗心律失常药的分类lc类药物：（1）明显阻滞钠通道（2）属广谱抗心律失常药，对消除室性早搏效果好（3）有较明显的致心律失常作用，临床应到受到限制（4）药物：普罗帕酮、氟卡尼等抗心律失常药的分类2.笫Ⅱ类是ß肾上腺素受体阻断药（1）机制：阻断心脏ß受体，对抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用（2）主治：房室结折返形成的心律失常或交感神经功能增强有关的心律失常（3）药物：普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、美多洛尔、噻吗洛尔等抗心律失常药的分类3.笫Ⅲ类是延长APD和ERP的药物（1）机制：减少K+外流,延