肺癌治疗新进展――靶向治疗篇 (老肿会)

肺癌治疗新进展——靶向治疗篇主题：EGFR-TKIsALK抑制剂其它靶点抑制剂肺癌免疫治疗—checkpointThreegenerationsEGFR-TKI1stgeneration2ndgeneration3rdgenerationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713ARCHER1009研究结论：在晚期非选择NSCLC的二/三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼populationAllpatientsKRASWTDacomitinibErlotinibDacomitinibErlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mPFS,month2.62.62.62.6HR=0.941;P=0.229HR=1.022;P=0.587mOS(95%CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2)RamalingamSS,etal.2014ASCOAbstract8018.LUX-Lung8：研究设计•阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼•2014ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点–HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9个月)GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOGPS0-1足够器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性•主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])•关键次要终点：OS•统计假设：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)•次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性OS的主要分析(N=795)中位随访18.4个月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077LUX-Lung7Arandomised,open-label,phaseIIBtrialofafatinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentofpatientswithEGFRmutation–positiveadvancedadenocarcinomaofthelungARCHER1050Randomized,PhaseIIIstudyofdacomitinibversusgefitinibinNSCLCwithEGFRmutation1stgenerationvs2ndgenerationThreegenerationEGFR-TKI1stgeneration2ndgeneration3rdgenerationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713第三代EGFR-TKI的疗效和安全性--2014ASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有级别（3级）腹泻%皮疹%ILD%IncBS%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD929180mg2027311HM6171321241001PresentedByLeciaSequistat2015ASCOAnnualMeeting血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法血浆T790M组织T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来EGFR-TKI进展小结第三代EGFR-TKIs药物在初治EGFR敏感突变和EGFR-TKIs耐药的伴T790M+的患者均显示出非常好的疗效Rociletinib（CO-1686）的研究显示血浆T790M检测是可行的，与组织检测能达到相似的ORRLUX-Lung8是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究，结果显示阿法替尼显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低19%我们期待更多头对头的临床研究的结果–三代VS一代（一线）–二代VS一代（一线）–三代VS化疗（一线）–二代VS化疗（鳞癌二线）热点EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIsALK抑制剂其它靶点抑制剂肺癌免疫治疗—checkpoint后续ALK抑制剂的研发ALKTKIROS1activityStatusOngoingStudiesCeritinibYesFDAApproved(4-29-2014)Phase3(vs.chemo)AlectinibNoApprovedinJapan(7-4-2014)FDABreakthroughTherapyDesignationPhase3(vs.crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase2X-396YesInvestigationalPhase1TSR-011NoInvestigationalPhase1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase1PF-06463922YesInvestigationalPhase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC的疗效和安全性一项开放单臂II期临床研究(NP28673)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.研究设计主要终点：ORR(独立评估委员会[IRC])(RECISTv1.1)–所有患者–既往接受化疗患者次要终点：CNSORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性OuSHI,etal.2015ASCOAbstract8008.主要入组标准•RECISTv1.1定义的克唑替尼治疗后PD•ALK阳性(FDA获批的检验方法)•允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗•未经治疗/经治的脑转移(包括软脑膜癌)•激素撤除后稳定(至少14天)且无症状•ECOGPS0-2•克唑替尼和Alectinib之间1周洗脱期既往克唑替尼治疗无缓解或进展的ALK+NSCLC患者Alectinib600mg2次/天有效性及安全性退出/长期随访或进展后治疗研究者决定PD2015ASCOAbstract8008克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出显著的疗效*未接受化疗患者更新数据截止日2015年1月8日140120100806040200-20-40-60-80-100***********************PD(n=22)SD(n=35)PR(n=61)最长径总和较基线的最大变化(%)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.治疗Crizotinib耐药的ALK+NSCLC患者的PFSSai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.No.atrisk:CNS有效数1381097617651PFS(%)0361218020406080100时间(月)中位PFS8.9m(95%CI5.6-11.3)58%患者出现进展915n=138色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的ALK+晚期或转移性NSCLC患者的疗效比较TanDSW,etal.2015ASCOAbstract8058.ALK抑制剂进展小结色瑞替尼在一线初治的ALK+NSCLC患者显示出较克唑替尼更好的疗效二代ALK抑制剂均显示出对克唑替尼耐药的ALK+的NSCLC有较好的疗效。需要进一步头对头研究告诉我们哪个二代更好或者是相似？热点EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs第二代ALK抑制剂其它靶点抑制剂肺癌免疫治疗—checkpointNSCLC分子分型和靶向治疗•ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922•EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,Dacomitinib,AZD9291,CO-1686ROS1:Crizotinib•RET:Cabozantinib•MET:Crizotinib•BRAF:Dabrafenib•HER2:Dacomitinib,Afatinib•KRAS:SelumetinibAdenocarcinomaSquamouscellcarcinomaASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12BRAF抑制剂达拉非尼(D)与MEK抑制剂曲美替尼(T)联合治疗BRAFV600E突变转移性NSCLC(NSCLC)II期研究的中期结果DavidPlanchard,etal,2015ASCOAbstract8006.达拉非尼抑制BRAFV600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信号通路达拉非尼作用机制–可逆小分子–BRAF抑制剂–与ATP竞争–BRAFV600E：IC500.65nM曲美替尼作用机制–可逆的小分子–MEK1和MEK2变构抑制剂–MEK1和MEK2：IC500.7和0.9nMRASBRAFCRAFMEKMEK1/2p93RSKMSK1BRAFV600PI3K/AKT/mTOR通路增殖，增生，存活达拉非尼曲美替尼PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingBRF113928研究设计IV期NSCLCBRAFV600EECOG0-2至少1次含铂双药化疗Dabrafenib150mgBID1阶段N=20A队列（单药治疗）n=602阶段N=20扩大N=20已完成2014ESMO已报道PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingIV期NSCLCBRAFV600EECOG0-22-3线治疗至少1次含铂双药化疗Dabrafenib150mgBID+Tranetinib2mgQDB队列（联合D+T治疗）n=401阶段N=202阶段N=20中期数据分析如果有效率低于最初20例患者的就停止入组≥2线治疗的最佳疗效：研究者评估最佳疗效≥2线治疗(N=24)CR,n(%)0PR,n(%)15(63)SDa,n(%)6(25)PD,n(%)2(8)NE,n(%)1(4)缓解率（确认的CR+PR）[95%CI]63%[40.6-81.2]疾病控制率（CR+PR+SD）[95%CI]88%[67.6-97.3]PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingaSD定义为疾病稳定达到12周以上Cabozantinib治疗Ret重排的晚期肺癌II期临床研究ADrilon,etal,2015ASCOAbstract800