盐酸克林霉素注射剂致溶血反应10例调查分析摘要摘要目的:分析盐酸克林霉素注射剂致溶血反应的特点,为临床用药提供参考。方法:查阅笔者所在医院收集到的2001年以来的药物不良反应报告资料和2002年以来的药学期刊,对查阅到的10例盐酸克林霉素注射剂致溶血反应的病例进行分类和回顾性分析。结果:日剂量为1.8g的占70%,一日剂量1次给药的占90%;稀释浓度为7.2mg.ml-1的病例数占10例溶血反应病例的60%。结论:盐酸克林霉素注射剂溶血反应与高剂量、高浓度和给药速度过快有关,使用时应引起重视。关键词盐酸克林霉素注射剂;溶血反应;调查分析正文字体大小:大中小盐酸克林霉素为林可类7位去羟基并为氯取代的抗生素,是骨髓炎等厌氧菌感染疾病的首选药,也是用于青霉素过敏患者治疗敏感的革兰氏阳性菌感染的二线药物[1]。常见不良反应为胃肠道反应、过敏反应、肾脏损害、肝功能异常等[2]。随着盐酸克林霉素注射剂在临床的广泛运用,逐渐有该药引起溶血反应的报道。笔者收集到7例报道,并结合所在医院发生的3例,进行简要分析如下。1.资料与方法查阅笔者所在医院收集到的2001年以来的药物不良反应报告资料和2002年以来的药学期刊,对查阅到的10例盐酸克林霉素注射剂致溶血反应的病例进行分类和回顾性分析,以发现该药引起溶血反应的一般规律,为临床用药提供参考。2.结果2.1一般状况2.1.1性别与年龄10例溶血反应的病例中,男性7例,女性3例;年龄16岁~44岁6例,70岁~83岁4例。2.1.2原发疾病患者原发疾病为:肺部感染(3例)、上呼吸道感染(3例)、外伤(3例)和气胸(1例)。2.1.3生产厂家巴里莫尔制药(通化)有限公司5例,汉普生制药有限公司3例,青岛金峰制药1例,詹姆斯安迪公司1例。2.2.用药与溶血反应发生的相关情况2.2.1.用药剂量及日用药次数药品说明书推荐剂量为成人0.6~1.2g,分2~4次应用,严重感染一日1.2~2.4g,分2~4次静脉滴注。10例溶血反应的病例中,日剂量为1.2g、1.8g分别是3例、7例,一日剂量1次给药的9例,一日剂量分2次给药的1例,日剂量为1.8g的占70%,一日剂量1次给药的占90%。2.2.2溶媒介质、稀释浓度与滴速控制盐酸克林霉素注射剂需在一定溶媒介质中稀释后静脉滴注,说明书推荐溶媒为生理盐水和5%葡萄糖注射液均可,10例溶血反应的病例中,除1例使用75%木糖醇外,其余9例均使用生理盐水(4例)或5%葡萄糖注射液(5例)。推荐稀释浓度≤6mg.ml-1,10例中稀释浓度为2.4mg.ml-1(1例)、3.6mg.ml-1(1例)、4.8mg.ml-1(2例)和7.2mg.ml-1(6例),稀释浓度为7.2mg.ml-1的病例数占10例溶血反应病例的60%。推荐滴速70滴/min,静滴过程,多数未按规定严格控制滴速。2.3.溶血反应的临床表现患者的尿液颜色改变,孔红[3]报道为深红色带血丝尿;徐林发等[4]报道为“红色尿”:外观呈兑水后的红葡萄酒样,澄清透明;笔者所在医院医生报告的3例中,描述患者尿液初为鲜红色,继后变为酱油色。实验室检查,尿检:血(+++)、(++)、(+)分别7例、1例、1例(1例无尿检数据),镜下存在不同程度的红细胞。患者表现出不同程度的紧张、寒战发烧、头晕乏力、面色苍白、心悸气短等症状,无一例死亡。3.讨论3.1.致溶血反应的特点从以上10例溶血反应的资料可见,盐酸克林霉素注射剂致溶血反应似无特别的年龄倾向性。孔红[3]报道针对该院盐酸克林霉素注射剂致溶血反应的3例均为老年人,该院将老年患者单次用量调整为≤1.2g,若加大剂量则分次使用;药液浓度≤6mg.ml-1;控制滴速≤70滴/min,肝肾功能不良及前列腺病人慎用,该院同厂生产的盐酸克林霉素注射剂未再发生溶血反应。对剂量、稀释浓度、滴速的调整后未发生溶血反应和溶血反应的病例资料进行分析,发现溶血反应与高剂量、高浓度和给药速度过快有关。李梅等[5]对3家药厂不同批号的葛根素注射液进行体外溶血试验,结果显示部分批号有溶血反应。盐酸克林霉素注射剂致10例溶血反应的病例中,使用的盐酸克林霉素注射剂的生产厂家发生例数存在明显的差异性。因此不排除发生溶血反应也可能与药品的生产工艺、原料等有关。建议临床使用已发生溶血反应的生产厂家生产的盐酸克林霉素注射剂,注意观察,发现反应,即使停药并对症处理。也建议生产厂家进一步改进生产工艺,加强质量控制,保证用药安全。3.2.盐酸克林霉素注射剂致溶血反应的防治3.2.1.临床用药时,应询问患者过敏史,针对不同个体选择合适剂量,特别是年老体弱、同时患有多种疾病和肝肾功能不全的患者。严格遵照说明书推荐的溶媒、稀释浓度、给药速度用药。避免合并使用具有致溶血副作用的其他药物,并对患者的血、尿常规、肝肾功能等方面进行监测。3.2.2.盐酸克林霉素注射剂致溶血反应,经及时停药、给予补液、糖皮质激素等积极对症治疗,预后较好。参考文献[1]郭仁宣,苏东明主编.抗生素手册[M].第3版.沈阳:辽宁科学出版社,2002:345.[2]张洁.克林霉素的不良反应[J].药物不良反应杂志,2004,6(5):317.[3]孔红.克林霉素注射液致老年患者血尿3例分析[J].中国药师,2005,8(10):861.[4]徐林发,张哲俊.盐酸克林霉素静脉给药发生红色尿反应4例[J].中国医院药学杂志,2006:26(4):472.[5]李梅,扬柳,黄伟强,等.不同厂家葛根素注射液溶血试验比较[J].广西医科大学学报,2001,18(4):520.二克林霉素的不良反应及防治胃肠道反应:胃肠道反应是克林霉素最常见、发生率最高的反应,口服和肌注均可发生。表现为恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛等症状,伪膜性肠炎(PMC)致最严重的并发症。腹泻的发生率因诊断不同差异较大,为2%~20%,常见于用药后的4~9小时,可能与药物直接刺激和肠道正常菌群紊乱有关。单纯性腹泻与PMC出现与否并不相关,前者通常短暂,及时停药一般可自愈。现已证实PMC为难辨梭状芽孢杆菌产生的毒素所致,其发生率各地报道不一,为0.01%~10%[1],据流行病学调查,298例患者应用克林霉素后,3.4%的患者发生腹泻,无1例诊断为PMC,而另一报道表明,应用克林霉素的患者10%发生PMC,口服引起PMC的发生率比注射给药高3~4倍,而且老年及危重患者中常见。另外,PMC并发症与剂量无关,通常不超过1周,如诊断拖延,往往造成病情严重。过敏反应:口服、肌注或外用克林霉素均可引起皮疹、荨麻疹、瘙痒,高过敏性反应。近年来国内关于克林霉素过敏的报道仍有不少,武汉有1例患者静脉注射克林霉素磷酸后,烦躁不安、咽喉部发痒、发紧、憋气、呼吸困难、全身起猩红样红斑[2]。据有关专家统计,克林霉素治疗痤疮时,3.33%用药后有轻度瘙痒及干燥感,2~3天后即迅速消失,继续用药不再复现[3]。肝功能异常:有些患者在应用克林霉素后会出现血清转氨酶升高及黄疸,但无肝病毒指标。多数为一过性,停药后即可消失。克林霉素主要在肝中代谢,因此严重肝功能不全时应慎用。局部反应:见于注射给药。肌肉注射后,在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可能会引起血栓性静脉炎。皮肤黏膜症状:该症状较为少见,患者偶可出现多行性红斑、Stevens-Johnson或Lyell综合征。其他不良反应:①血液系统:口服或肌注均可引起中性粒细胞、白细胞减少,血小板缺乏,血小板减少性紫癜,一般较轻微,停药后即可恢复正常。②神经系统:具有神经-肌肉阻断作用。③心血管系统:大剂量静脉滴注可引起血压下降、心电图变化等心血管系统异常,宜稀释后缓滴。克林霉素不良反应的防治严格掌握适应证和禁忌证,防止滥用。该药一般用于青霉素或头孢菌素类无效的患者。对于普通感染一般不作为首选治疗药物询问过敏史,避免过敏反应的发生。有青霉素或头孢菌素类过敏史的患者,应慎用克林霉素。两者是否有交叉过敏有待进一步研究。联合用药,以提高疗效。国外实验表明,治疗疟疾时,奎宁/克林霉素联合用药,效果好,耐受性好,30例患者中只有2例引起腹泻[4]。用克林霉素治疗AIDS患者弓形虫脑炎的实验表明:乙胺嘧啶与克林霉素合用效果明显,而单独应用克林霉素时,失败率很高,且耐受性差[5]。PMC与腹泻的处理:立即停药,给予甲硝唑0.75~1g/日,分3~4次服用;或加用万古霉素0.5~1g/日,分4次口服,疗程约1周。也有人建议口服杆菌肽,其优点是胃肠道吸收少,无全身不良反应,此外,价格较低。另外,要补充体液和电解质,防止电解质失调。过敏反应的处理:立即停药,而后对症处理:注射激素或抗组胺类抗过敏药,必要时吸氧。讨论克林霉素又名氯洁霉素,是林可霉素7位上的羟基被氯取代后所得到的衍生物,其制品有盐酸盐、棕榈酸酯盐酸盐和磷酸酯,是一个具有口服剂、注射剂、输液、外用和儿童专用口服剂的多种剂型的药物,其中克林霉素磷酸酯类产品应用最广泛、最安全、不良反应最少。克林霉素主要用于革兰阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病,如敏感菌所致的呼吸道、泌尿道感染、骨关节感染以及葡萄球菌所致的急性骨髓炎,皮肤软组织感染,女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染,敏感菌所致的败血症等。克林霉素在临床使用的主要剂型为粉针剂、水针剂、胶囊,尤其是粉针剂在近年有较大的增长,这是因为粉针剂工艺创新步伐加快,开发出溶媒结晶等一系列新产品。水针剂多为克林霉素磷酸酯注射液,主要在低端市场使用多,数量较大。随着克林霉素磷酸酯注射剂临床应用的增加,不良反应的发生也有所增加,如何减少不良反应发生率是这类产品质量控制的关键。国外研究表明,注射剂引起不良反应的多或少,可能与制剂的杂质限度及其降解物有关。在美国,注射用克林霉素磷酸酯总杂质要求≤6%。而我国注射用克林霉素磷酸酯大输液、冻干粉的国家药品标准为总杂质≤8%,克林霉素磷酸酯溶媒结晶的国家药品标准为总杂质≤4%。显然,克林霉素磷酸酯溶媒结晶的国家标准要高于大输液、冻干粉标准,也高于美国的总杂质标准,是目前注射用克林霉素磷酸酯中质量标准最高的产品剂型,达到了国际领先水平。克林霉素抗菌谱广,抗菌效力强,又不用做皮试,在临床获得越来越广泛的应用,与此同时,克林霉素的不良反应日益受到人们的关注。如果能够合理用药,密切观察,及时处理、抢救,这些不良反应是可以预测和减轻的。【参考文献】1吴永乐,张永信.克林霉素的药理作用与临床应用.国外医药·抗生素分册,1995,16(2):104.2程琳,姜金莲.克林霉素致过敏反应2例.中国医院药学杂志,1999,8(2):89.3王玉英,张情,李世荫,等.1%盐酸氯洁霉素治疗寻常痤疮药效评价.北京医科大学学报,1994,6(3):231.4PemrG.氯洁霉素治疗疟疾.国外医药·抗生素分册,1999,11(5):369.5RemingtonJS,JeanLV.ClindamyicfortoxoplasmaenceplasmaencephaliliesinAIDS.Lancet,1999,338:1142.三怎样防范克林霉素不良反应克林霉素为林可霉素去羟基氯代化合物。临床上主要用于厌氧菌和敏感的革兰阳性菌引起的感染。该药临床效果不错,加之应用时不必做皮试,而且价格相对较便宜,因此被基层医疗单位广泛应用。其实,截止到2003年第一季度,有关克林霉素注射液的不良反应病例报告已有596例。2003年12月23日,国家药品不良反应监测中心发布克林霉素等四种抗菌药物的不良反应信息通报,指出鉴于克林霉素注射液可引起严重不良反应,故提醒临床医师严格掌握适应症,避免不合理使用。使用时严格遵照药品使用说明书的用法用量,注意输注速度,避免疗程过长,同时在用药过程中加强临床监护。用药前详细询问药物过敏史,对克林霉素和林可霉素过敏者禁用。克林霉素具有神经肌肉阻滞作用,与麻醉药、肌松药联合应用时应调整用量。此外,克林霉素体内血浆蛋白结合率较高,与其他药物联合使用时应注意药物相互作用。但该提醒并没有引起广大医患的高度重视。预防和减少克林霉素不良反应的发生已成为目前临床治疗中的一个重要问题。