天然他汀血脂康

GreatfromInnovation创新成就卓越2015年7月愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业OurVision:Tobethemostrespectfulleadingglobalpharmaceuticalenterprise战略目标：到2020年成为全球100强的国际性专业制药公司StrategicObjective:Tojointheranksofthetop100globalpharmaceuticalcompaniesby2020绿叶制药集团LuyePharmaGroupLtd.1994绿叶制药成立1995七叶皂苷产品上市血脂康产品上市1998成立知识产权部成立国际合作部1999按GMP标准设计的新厂建成投产成立研究开发中心2007收购南京康海、思科收购北大维信43.0%的股份2008成为国家重大新药创制专项的首批课题承担者血脂康CCSPS（中国冠心病二级预防研究）研究发表2009增持北大维信股权至69.6%山东绿叶通过澳大利亚TGAGMP认证2010确立新时期公司发展战略“长效和靶向制剂国家重点实验室”获批建设•2000公司被认定为国家重点高新技术企业、“博士后科研工作站”2002与烟台大学合作成立药学院2003绿汀诺上市2004新加坡交易所主板上市2006收购希美纳及其市场销售网络2011•四川宝光药业加盟•集团营运中心成立，转型营销模式，提升专业化推广能力•集团研发的第一个微球制剂正式向FDA提交IND申请2012•确立绿叶新时期核心价值观和经营理念•启动管理变革和创新，提升公司运营效率•与韩国东亚合作开发糖尿病新药•血脂康完成美国FDA二期临床研究2013山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展2014绿叶制药在香港主板上市一类新药艾格列汀进入临床与韩美制药合作开发抗肿瘤新药“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过验收血脂康美国FDA二期临床研究结果发表绿叶20年发展回眸KeyMilestones2014–至今1994–19992000–20062007–20102011–20122013–至今天然他汀的临床药学研究洛伐他汀辛伐他汀合成他汀类的化学结构瑞舒伐他汀阿托伐他汀合成他汀西立伐他汀FOOONNSNOHOHOHCH3CH3CH3CH3NOHOHOHOCH3CH3FNHOCH3FONOHOHOHCH3CH3CH3OCH3CH3FONOHOHOHCH3氟伐他汀他汀类药物作用基团BiotransformationpathwayoflovastatinLovastatinLovastatinacid(Activemetabolite)HydrolysisArchBiochemBiophys.1991;290:355-61.DrugMetabDispos.1990;18:203-11.他汀的发现,红曲的新篇章在20世纪初，日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种。1979年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolinK。8血脂康的发展历程•1995血脂康在中国上市•1996国家“九•五”科技攻关课题、中国冠心病二级预防研究（CCSPS）启动•2001年获得国家发明专利证书；•2004CCSPS研究结束,通过卫生部验收。有效病例4870例，是中国唯一多中心，大样本，随机，双盲的冠心病二级预防的研究。•2005血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功，并进入健保报销目录；•2005血脂康作为新中药在新加坡按处方药注册成功；•2006CCSPS结果发表于《中华心血管病杂志》•2007得到《中国成人血脂异常防治指南》推荐•2008CCSPS结果发表于《美国心脏病学杂志》（AJC）•2010正式启动美国FDA二期临床研究工作•2011得到《欧洲血脂异常管理指南2011》推荐•2012血脂康国际多中心二期临床试验正式结题，结果发布90年代初北京大学的科研人员培育出一种能稳定产生他汀类物质的红曲，命名为特制红曲，这就是血脂康主要成分大米特制红曲血脂康主要成分——特制红曲从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。曲霉科真菌紫色红曲菌MonascusPurpureusWent血脂康天然他汀为复合成分，兼有洛伐他汀和新化合物OOHHdehydromonacolinL新化合物(莫纳克林类化合物)OOOOdehydromonacolinKOHCOOMeHOHOOmethylatedmonacolinKCOOHHdecalinacidanalogueOOHOHHmonacolinLOHCOOHHOHOOOOHOHHOOlovastatinacidlovastatin洛伐他汀EurJEndocrinol2005;153:679-86洛伐他汀标准品VS特制红曲中洛伐他汀的生成过程Minutes024681012141618202224025500255013.1571:237nm,4nmtest20110629Lov001-Rep2RetentionTimeMinutes0246810121416182022240501001500501001508.72710.29012.98219.5731:237nm,4nmtest20110623Lov022RetentionTime第13天Minutes0246810121416182022240501001500501001508.77810.37913.09019.7381:237nm,4nmtest20110624Lov012RetentionTime第17天Minutes024681012141618202224010020001002008.77910.35113.06114.15919.7001:237nm,4nmtest20110622Lov012-Rep1RetentionTime第7天Minutes0246810121416182022240501001500501001508.78110.36613.08819.7531:237nm,4nmtest20110630Lov011RetentionTime第21天洛伐他汀的标准品特制红曲洛伐他汀特制红曲洛伐他汀特制红曲洛伐他汀特制红曲洛伐他汀血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mgLipoColForte血脂康Cholestin实测洛伐他汀含量(mg/粒)5.35±0.192.36±0.210.96±0.05标注洛伐他汀含量(mg/粒)5.72.52.4%误差-6.14-5.64-60.1常规剂量每日两次每次1粒（600mg/粒）每日两次每次2粒（300mg/粒）每天两次每次2粒（600mg/粒）Thedataarethemean±SEMforthecontentpercapsuleforsixseparatepreparations血脂康300mg2,bid=1200mg/日含洛伐他汀10mg/日EurJEndocrinol2005;153:679-86Treatmentduration(week)48%decrease05101520253035ControlLDL-C(mmol/l)TC(mmol/l)TG(mmol/l)twocapsule(300mg)twicedailyfor4-8weeksreducedLDL,TCand,TGby30%,20%,and15%,respectively.药物剂量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+39洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41瑞舒伐他汀5-1039-45氟伐他汀40-8025-35降脂与常规剂量中效他汀疗效相近source:AmJCardiol1998;81:582–587.AmJCardiol.2003;92:152-160.他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%1200mg/d血脂康降脂幅度与40mg洛伐他汀相当血脂康中洛伐他汀的药效明显强于洛伐他汀单体!从药学角度解析血脂康疗效优势来源影响疗效的药学相关因素辅药成分生物利用度剂型因素代谢因素F=FglFgwFh口服药物的吸收：溶出、转运、首过代谢生物药剂学分类系统(BCS)洛伐他汀属BCS2类药物溶解度低(1.3ug/ml),BA5%,吸收主要限制因素：水溶性0.2%SLSacetatebufferpH5;100rpmTime(min)0102030405060%Drugrelease010203040506070809010011020mgLovastatinstandardpowderOne20mgLovastatintabletOne600mgCholestincapsuleOne300mgXuezhikangcapsuleOne600mgLipoColFortecapsuleFour600mgLipoColFortecapsules2400mgLipoColFortepowderAcetatebufferpH5;100rpmTime(min)0102030405060%Drugrelease0510152010011020mgLovastatinstandardpowderOne20mgLovastatintabletOne600mgCholestincapsuleOne300mgXuezhikangcapsuleOne600mgLipoColFortecapsuleFour600mgLipoColFortecapsules2400mgLipoColFortepowder2%SLSacetatebufferpH5;100rpmTime(min)0102030405060%Drugrelease010203040506070809010011020mgLovastatinstandardpowderOne20mgLovastatintabletOne600mgCholestincapsuleOne300mgXuezhikangcapsuleOne600mgLipoColFortecapsuleFour600mgLipoColFortecapsules2400mgLipoColFortepowderBACAcetatebuffer0.2%SLS2%SLSSLS:十二烷基硫酸钠(阴离子表面活性剂)洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试emperature(oC)6080100120140160180200220240HeatFlowEndoUp(mW)LipoColForte1%LovastatinStarchLovastatinStandard2(degrees)5101520253035LipoColForte1%LovastatinStarchLovastatinStandardIntensity(counts/sec)CholestinXuezhikangCholestinXuezhikangAB血脂康中洛伐他汀以非晶型存在,易水溶示差扫描热量法（DSC）检测粉末X射线衍射（PXRD）检测药物晶型分析从药学角度解析血脂康疗效优势来源生物利用度剂型因素代谢因素影响疗效的药学相关因素辅药成分洛伐他汀经CYP3A催化代谢消除LovastatinCYP3A6’b-hydroxylovastatinCYP3A3’’-hydroxylovastatinCYP3A6’-exomethylenelovastatinLovastatinacid(Activemetabolite)水解ArchBiochemBiophys.1991;290:355-61.DrugMetabDispos.1990;18:203-11.β-oxidationDehydrationReductionPentanoicacidderivative黄酮类物质抑制CYP3A4及P