卒中血糖管理

1/19缺血性卒中／短暂性脑缺血发作血糖管理的中国专家共识缺血性卒中／短暂性脑缺血发作血糖管理的中国专家共识组来源：中华内科杂志2010年4月第49卷第4期通信作者：王拥军，首都医科大学附属北京天坛医院[e-mail]2/19．45％，为第一位致死原因。基础和流行病学研究证实，糖代谢异常[包括糖尿病、空腹血糖受损(impairedfastingglucose，IFG)和糖耐量减低(impairedglucosetolerance，IGT)]与脑血管病之间存在着密切的内在联系。脑组织只占全身重量的2％，但脑血流量占心搏出量的15％，消耗全身20％的氧和25％的葡萄糖。葡萄糖作为脑组织最重要的能量来源，其水平过高或过低都会影响神经功能、造成不同程度的脑损伤。高血糖是缺血性卒中／短暂性脑缺血发作(TIA)重要的危险因素之一，对其发生、发展及预后均有不良影响。另一方面，卒中／TIA患者中糖代谢异常的发生率显著高于一般人群。当卒中／TIA合并糖代谢异常时，其不良心脑血管事件发生率进一步增高。因此，血糖管理是卒中／TIA患者综合管理的重要组成部分，对改善预后具有重要意义。与出血性卒中相比，缺血性卒中与动脉粥样硬化及糖代谢异常关系更为3/19密切，缺血性卒中患者中糖代谢异常更常见。因此，本共识是以缺血性卒中为主，涵盖TIA。一、缺血性卒中／TIA患者中糖代谢异常的流行病学在缺血性卒中／TIA患者中，无论是急性期还是恢复期糖代谢异常的发生率均显著高于一般人群，约半数以上的卒中患者存在糖代谢异常。卒中急性期的患者普遍存在糖代谢异常，除受患者卒中发生前血糖水平的影响外，亦会受卒中后应激反应的影响。应激性血糖升高是机体应激反应的一部分，适度的应激反应对机体有益，而过度的应激所导致的病理生理过程反而会造成损害。卒中急性期入院发现高血糖可能存在两种情形：(1)卒中患者既往合并糖尿病或糖尿病前期，卒中所导致的严重应激使原已存在的代谢紊乱恶化；(2)既往无糖代谢异常，卒中急性期引起应激性血糖升高。卒中恢复期的患者，排除应激性血糖升高的影响，约60％-80％仍存在糖代谢异常。4/19尽管卒中患者大多合并糖代谢异常，但糖代谢异常的检出率却很低。一方面与血糖管理未得到足够的重视有关另一方面，糖代谢异常可表现为空腹和(或)负荷后血糖异常，分别代表不同的病理生理状态。部分临床实践仅常规检测空腹血糖而造成漏诊。中国人群更多表现为负荷后血糖升高，因此，由于仅检测空腹血糖造成的漏诊更为普遍。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)是标准化的血糖诊断手段，包括空腹血糖和75g葡萄糖负荷后2h血糖。其中空腹血糖诊断糖代谢异常的敏感性较低，特异性较高；负荷后2h血糖诊断敏感性更高而特异性相对较低。在中国社区人群、心血管疾病患者和脑血管疾病患者中的流行病学调查一致表明，仅检测空腹血糖，不常规进行OGTT检测负荷后血糖，将漏诊大部分糖尿病前期和相当比例的糖尿病患者，因此，建议所有无糖尿病病史的卒中恢复期患者接受OGTT检查，尽早检出糖代谢异常，并接受相应干预措施，以降低高血糖对卒中的不良影响。5/19二、高血糖对缺血性卒中／TIA的不良影响高血糖不但与缺血性卒中／TIA有共同的发病机制，而且与全身血管病变(包括大血管病变和微血管病变)也直接相关，而卒中本身就是血管损害的直接表现。因此，高血糖对于卒中的发生、发展及预后具有显著的不良影响。1．高血糖是卒中的危险因素：糖尿病是脑血管疾病的重要危险因素之一，糖尿病患者发生卒中的危险性显著高于一般人群。HBA1c水平与糖尿病患者和非糖尿病患者卒中发生的风险正相关，糖尿病可增加缺血性卒中的患病风险2-5倍，55岁的人群中此种危险可升高到10倍。在糖尿病发病之前，大血管病变进程即已开始启动。因此，糖尿病前期，尤其是IGT，同样增加卒中的发生风险。IGT人群发生卒中的风险较糖耐量正常人群显著增加。2．高血糖对缺血性卒中／TIA患者病情和治疗效果的不良影响：卒中患者合并高血糖临床表现更6/19为危重。合并高血糖的卒中患者其梗死灶体积及梗死灶体积的增加显著高于血糖正常的患者，评定卒中严重程度的美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)和评价神经功能恢复情况的改良Rankin量表评分(mRS)均显著高于血糖正常的患者。高血糖可能破坏血脑屏障，导致缺血性卒中患者发生出血转化。高血糖是影响缺血性卒中患者溶栓血管再通的主要因素，入院高血糖可增加脑出血风险和溶栓病死率。3．高血糖对缺血性卒中／TIA患者预后的影响：卒中急性期高血糖既是机体严重应激反应的标志，也是疾病严重预后不良的预示。与血糖正常的患者相比，同时合并糖代谢异常的卒中患者卒中后神经功能恢复更加缓慢，并发症更多、再发急性心脑血管意外风险更大。高血糖是卒中复发的独立预测因子，糖尿病患者卒中后再发卒中的风险显著高于非糖尿病患者，IGT同样也是既往有TIA病史的患者再发卒中的危险因素。同时，高血糖预示入院卒中患7/19者的病死率增加。功能恢复也更为困难。研究显示，并发高血糖的患者卒中后30d内病死率是血糖正常的卒中患者的3倍，不良功能损伤的发生率是血糖正常患者的1．4倍。即使经过溶栓治疗，糖尿病患者仍有较高的病死率。此外，感染是卒中患者的常见并发症，亦是卒中患者死亡的重要原因和预后不良的危险因素。糖尿病患者感染的发生率显著高于非糖尿病患者。4．负荷后高血糖对缺血性卒中／TIA的影响：和空腹血糖相比，负荷后血糖(包括正常餐后血糖和OGTT诊断试验葡萄糖负荷后血糖)与大血管并发症的关系更密切，心脑血管死亡风险增加主要源于负荷后血糖升高。负荷后高血糖是明确的心血管疾病危险因素业已被众多研究所证实，包括分别在欧洲和亚洲进行的糖尿病流行病学研究：欧洲糖尿病诊断标准的合作分析(DECODE)研究、亚洲糖尿病诊断标准的合作分析(DECODA)研究太平洋和印度洋研究、日本Funagata研究等。缺血性卒中／TIA和8/19冠心病的主要病理改变均为动脉粥样硬化，二者的危险因素相似。研究显示，当餐后2h血糖4．6mmoL／L时，餐后血糖每升高1mmoL／L，卒中死亡危险增加17％。此外，餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)密切相关。2007年，国际糖尿病联盟(IDF)推出的《餐后血糖管理指南》明确指出，餐后高血糖是大血管病变的独立危险因素，控制餐后血糖可减少心脑血管事件。三、缺血性卒中／TIA患者的血糖管理(一)卒中急性期高血糖的处理虽然多数学者认为应激性高血糖对卒中的预后有所影响，然而，严格控制血糖是否能够逆转高血糖引起的缺血性脑损害并改善神经功能仍无充分的循证医学证据。国际及区域性学术组织尚未就卒中后高血糖的处理原则达成共识，不过均认为：无论何种形式的高血糖，均会加重卒中后缺血性脑损害，应予胰岛素治疗。但血糖干预的具体时机和控制目标不尽一致(表1)。9/19(二)缺血性卒中恢复期的血糖管理原则1．早期、良好的血糖控制：缺血性卒中／TLA的二级预防的血糖管理原则是：在避免低血糖的前提下，使血糖控制到接近正常水平，以减少微血管并发症及大血管并发症。2007年《中国2型糖尿病防治指南》推荐对于非妊娠期糖尿病患者(包括卒中、TIA患者)，HbA1c控制目标为6．5％，强调在10/19避免发生低血糖的情况下，血糖控制目标应尽可能地接近正常。而美国糖尿病协会(ADA)2009年指南则指出，对于微血管并发症和大血管并发症的预防，HbA1c控制目标为7．0％；目前尚无新的证据表明更严格HbA1c控制目标能够显著预防大血管并发症。在卒中／TIA一级预防中，控制血糖能减缓高血糖相关动脉粥样硬化的发展，降低心脑血管事件的发生风险。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)研究和英国糖尿病前瞻性(UKPDS)研究分别以1、2型糖尿病患者为研究对象，研究显示强化血糖控制可显著减少血管事件复合终点和全因死亡率。荟萃分析亦证实，阿卡波糖显著降低2型糖尿病患者任一心血管事件的发生率达35％。早期的血糖控制同样能够使糖尿病前期人群获益。阿卡波糖延缓糖耐量异常患者颈动脉内膜中层厚度进展(STOP-NIDDM)研究及亚组分析证实阿卡波糖可显著降低IGT患者新发2型糖尿病，延缓颈动脉IMT进展，减少血管事件的发生。11/19在卒中二级预防中，降糖能否使卒中患者获益，证据有限。前瞻性吡格列酮对大血管事件影响的临床(PROactive)研究亚组分析表明，吡格列酮可使合并2型糖尿病的卒中患者再发卒中的危险下降。多项大型研究都证实对高血糖进行长期干预能够持续获益，但在一些研究中严格的血糖控制却导致病死率增加。糖尿病患者心血管病危险因素控制(ACCORD)研究因强化降糖组较对照组病死率增加而被迫提前终止。随后的糖尿病治疗和血管保护行动：培哚普利／吲达帕胺固定剂量复方制剂与格列齐特缓释片对照评估(ADVANCE)研究和退伍军人糖尿病(VADT)研究也得出了阴性结果—强化降糖并未使2型糖尿病患者的大血管显著获益，而VADT研究显示严重低血糖事件可增加病死率。UKPDS研究后续随访结果显示，尽管强化治疗组与常规治疗组血糖水平已无差异，但最初接受强化治疗者无论心脑血管事件还是全因死亡危险均显著降低。不难看出，UKPDS研究选取新诊断的糖尿病患者进行强12/19化治疗，而ACCORD、ADⅥ～NCE、VADT研究入选的患者其糖尿病病程较长，分别为10年、8年和11．5年，干预时机过晚可能是其未获得预期大血管收益的重要原因之一。因此，早期治疗是强化降糖取得成功的关键所在，对于糖代谢异常患者应早期筛查，尽早干预。2．血糖控制目标个体化，避免低血糖：ACCORD研究降糖方案相对激进，血糖控制目标较低(HbA1c6．O％)，血糖下降过快也可能是强化降糖组病死率增加的一个原因。对于高危患者，短期、激进的降糖治疗不能有效降低大血管事件的发生率，反而可能会有不利影响。因此，在寻求血糖达标的同时，还应注重安全性，有效地避免血糖波动，减少低血糖尤其是严重、急性低血糖的发生，建议血糖应维持在4.0mmol／L以上。机体优先予中枢神经系统供能，而葡萄糖是神经系统的主要能量来源，但脑循环葡萄糖水平低于体循环，中枢神经系统自身不能合成葡萄糖，储存的糖原有限，因此，需要13/19不断地从循环中摄取葡萄糖。一旦发生低血糖，从大脑的高级神经系统功能到基本的生理功能，都会因葡萄糖缺乏的严重程度及持续时间受到不同程度的影响。短暂的低血糖即可引起显著的脑功能紊乱，如低血糖未及时纠正，或发生严重的低血糖，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡。另外，合并糖代谢异常的卒中患者，其血液处于高凝状态，易形成血栓。在低血糖的状态下，机体交感-肾上腺素能神经系统功能反应性增强，进而诱发血管痉挛、内皮细胞损伤、血管活性物质释放等一系列的病理生理反应，很可能会再次诱发急性心脑血管事件或加快疾病进程。因而，对于糖尿病病史较长、有严重低血糖病史、预期寿命有限、已发生明显微血管或大血管并发症、并存多种疾病的患者，应采取相对宽松的降糖治疗策略与目标值。卒中患者的降糖治疗应根据患者的自身情况，制定个体化的治疗方案，避免低血糖的发生。3．多重危险因素综合干预：卒中患者存在糖14/19代谢异常的同时，常合并多重危险因素，如高血压、高血脂等，需要进行综合治疗。UKPDS研究显示，在控制血糖的同时加强对血压的控制，可显著减少心肌梗死和卒中的发生。多种药物联合强化治疗与2型糖尿病患者死亡率以及血管并发症(STENO-2)研究对合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者的多重