血友病的替代治疗

血友病的替代治疗血友病的严重程度与出血血友病甲和乙的分型重型中间型轻型因子水平2%因子水平2%-5%因子水平5-40%特征是自发出血轻微损伤出血严重损伤、外科手术和侵入性检查时出血每周可出血1-2次每月可出血1次可以从不出血关节受累为特征可有关节受累关节受累罕见(关节血肿)血友病出血的治疗原则•早期治疗-2小时以内,如有可能进行“家庭”治疗•“怀疑时治疗”•静脉穿刺时倍加小心-合适的针头(21-25G)-恰当的技术-穿刺后加压10-15分钟•避免导致血小板功能异常的药物(阿斯匹林/NSAID)•多学科方法–“综合护理”血友病的出血部位•关节•肌肉/软组织•口腔•鼻衄•血尿•胃肠道•擦伤/撕裂伤•中枢神经系统出血•损伤相关–任何部位血友病关节出血•自发性:0-6/月•在有明显临床征象之前就有“先兆”•与以下情况有关–疼痛/肿胀-皮温高/压痛-活动范围受限•反复出血–滑膜增厚-关节软骨损害-骨骺损害-关节破坏关节出血治疗•止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/麻醉剂类似物不用NSAID•休息–避免负重/限制运动•冰–碎的,间接运用,3-4次/日•制动–部分/暂时（借助夹板）•浓缩物–尽快-1-2剂/日，1-2天-目的在于使因子水平达30-50%[5-10%]•运动•避免穿刺监测/记录长期结果关节出血预防:•预防性输注凝血因子•恰当的锻炼/物理治疗以保持肌肉强壮•保护性设备–膝盖/肘•调节活动软组织/肌肉出血•常见部位–腰大肌/大腿/GASTROCNEMIUS/前臂/咽喉与颈部•自发性/损伤/炎症相关性•诊断:临床/影象–超声波/CT/MRI•需要紧急凝血因子替代共2-4天–使因子水平达40-60%[10-20%]•密切观察–通常在医院•神经损伤更应该注意•若有筋膜室综合征，则需外科减压•物理治疗/锻炼-尽可能早•皮肤牵引-?争论软组织/肌肉出血血友病口腔出血•自发出血不常见•通常与损伤有关/出牙/感染/牙龈炎•急性出血时可咽下和呕吐或排黑便•慢性出血可导致严重贫血血友病口腔出血•轻微出血可用抗纤溶药物控制(止血环酸-20-40mg/kg/剂EACA-50-100mg/kg/剂)-SWISH,留在口腔内并咽下•其他局部制剂–凝血酶/纤维蛋白SEALANT•严重/持续性出血时行替代治疗-使因子水平达40-60%，持续3-4天[10-20%，1-2天]血友病口腔出血•牙龈炎:-抗菌素:阿莫西林/甲硝唑-抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE-抗纤溶药物:TA/EACA-按时刷牙•输凝血因子后洁齿–输一次使因子水平达20-40%，继以TA/EACA血友病的鼻衄•可为自发性/损伤相关性•通常在鼻前庭(LITTLE氏区)•可在几天内导致严重贫血血友病的鼻衄•让病人坐直-避免咽下血液•建议用口呼吸•用裹着布/纱布的冰块压迫两个鼻孔5-15分钟•如果出血停止,用TA/EACA溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔•若出血持续存在，紧紧压迫24-48小时•若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达20-40%[10-20%]血友病的血尿•不常见但可自发发生或损伤后发生•通常无痛•可以是由于泌尿-生殖道损伤所致•可导致显著贫血•轻微/无痛性血尿-积极补液2-5天-监测血红蛋白•严重/有痛性血尿-替代治疗使因子水平达30-50%[10-30%]-若有必要，输血•禁用抗纤溶药物•反复/持续性血尿-行泌尿系检查以除外局部病理学异常血友病的血尿血友病的胃肠道出血•通常是由于局部损伤所致-溃疡、息肉、血管瘤•可表现为呕血、便血或黑便•可迅速使病人贫血•如有可能，立即行替代治疗-使凝血因子水平达30-80%[20-40%]直至出血被控制•若有必要，输血•尽早行有关检查-内窥镜/血管造影•抗纤溶药可能有帮助•治疗病因–药物/手术/栓塞血友病的胃肠道出血血友病的擦伤/撕裂伤•浅表损伤需要无菌性清洗和压迫•深部伤口需要凝血因子替代治疗-使因子水平达40-50%直至伤口愈合[10-30%直至伤口长出肉芽]•局部制剂(凝血酶/纤维蛋白SEALANT)有用血友病的急症•中枢神经系统出血•损伤–腹部/胸腔•咽部/颈部出血•筋膜室综合征-前臂:VOLKMANN‘S缺血性挛缩-髂腰肌-腓肠肌•假肿瘤–破裂•医源性并发症-化脓性关节炎-肢端坏疽和坏死血友病的急症•在检查之前根据推断进行治疗•使凝血因子达‘正常’/‘安全’60-100%[30-60%]-维持在30-50%[10-30%]直至病人稳定•适当的医疗/外科介入血友病中枢神经系统出血•最严重的急性并发症•可能是硬膜下/脑室内/蛛网膜下•可以自发性发生但通常继发于损伤–有时原因不明•损伤后发作可被延迟数天•可伴有局部缺陷,癫痫或颅内压增高血友病中枢神经系统出血•在检查之前根据推断进行治疗•立即输注凝血因子=60-100%[50%]继以50%，2-3周[50%，3-5天][20-40%，5-7天][10-20%，7-14天]•影象学检查以确定类型和范围•其他医疗措施(抗水肿,抗惊厥,抗纤溶药物)•若有必要，外科介入(手术前使因子水平达80-100%)•若可行，进行次级预防血友病治疗时间段•1960s低纯度,小剂量*•1970s中等纯度,中等剂量*•1980s高纯度,大剂量•1990s极高纯度,大剂量*目前大多数发展中国家的治疗措施利用有限的资源治疗血友病•大多数治疗费用是花在购买凝血因子浓缩物•最佳剂量可以减少费用•需要确定最佳剂量-非常有限的资料血友病的替代治疗•偶尔替代治疗•需要时替代治疗•预防性替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗模式定义初级预防定期连续治疗，2岁以前开始或第1次关节出血后开始次级预防A.定期连续治疗（长期治疗），2岁以后开始或第2次或更多次关节出血后开始B.由于频繁出血,周期性(短期)治疗预防性凝血因子替代治疗•使凝血因子水平一直维持在1%•通过每2-3天输注一次凝血因子而实现(为了方便)•显著改变疾病的自然病程•极其昂贵血友病的关节功能•保存正常的关节功能(矫形外科学/放射学积分-0)或•保留‘合理的’关节功能以维持功能上的独立这两种医护方法的费用差别可以很大关节出血的替代治疗•即使在具有相同经济情况的中心之间方案也有差别•缺乏有关最佳剂量的充分数据•需要仔细的临床研究•设计这种研究很困难(伦理学问题)血友病的外科治疗•需要一个医疗组–血液学家/化验室/外科医师/足够的替代治疗•操作安全•~5-10%出血发生率•~1%死亡率•~600-1000IU/KG凝血因子浓缩物/操作•缺乏进行替代治疗的统一的指南血友病合并抑制物的处理止血治疗•大剂量的FVIII替代治疗----人或猪FⅧ浓缩物均有效，大剂量浓缩物足以中和抑制物，且提供多余的FVIII，使血浆FVIII≥0.3U/ml。推荐剂量hFVIII20IU/kg/BU抑制物，再加40IU/kg,静脉滴注（高反应5BU和低反应5BU）•旁路治疗---凝血酶原复合物和重组激活VII（rFVIIa诺其）•旁路治疗：主要包括凝血酶原复合物、激活的凝血酶原复合物以及重组人VIIa----凝血酶原复合物50-100u/kg或激活的凝血酶原复合物50-70U/kg,q12-24h，止血效果达60-95%。----重组人FVIIa90-100ug/kg,q2-4h,静脉注射，85-100%有效。免疫抑制治疗•糖皮质激素药物，同时可以使用细胞毒药物：环磷酰胺1-2mg/（kg.d）或50-80mg/d，口服，加或不加强的松；硫唑嘌呤100-200mg/d或2mg/(kg.d)，口服，加或不加泼尼松。•大剂量IVIG免疫球蛋白中的特异抗体可灭活FVIII抗体，可使抗体滴度迅速下降,具有长短期的免疫抑制效果。血浆置换用于抗体滴度高伴严重出血，每次置换4-6L血浆可使抗体下降60-90%。•体外吸附，利用蛋白A层析柱选择性吸附IgG(除Ig3)所有亚型的FC碎片，抗体可由数千BU降至数十BU，但不适合急性出血。吸附后需继续大量输注FVIII。免疫耐受治疗•目前最有希望根除获得性抑制物的方法是免疫耐受，免疫耐受是免疫系统的脱敏技术，目的是清除同种抗体抑制物。FVIII抑制物治疗方案Malmo方案•治疗方案：•在最初2-3周内每天输注FVIII维持体内浓度40-100IU/dl（每天100IU/kg）,然后每周治疗2-3次（每次100IU/kg）治疗6个月。•同时给与免疫抑制治疗，强的松50-150mg一次，环磷酰胺2-3mg/kg/天，8-10天，•治疗前评价抗体滴度以及治疗后每2周评价抗体滴度•评价指标：•治疗成功，抗体滴度检测不到，同时输注FVIII后回收率66%，FVIII半衰期6小时；•部分成功：抗体滴度检测不到，但输注FVIII后回收率66%，FVIII半衰期6小时；•治疗失败：在最初治疗3个月后超过6个月抗体滴度无变化40综合治疗给患者带来的益处•降低患者致残率•延长患者寿命•提高生存质量41综合医疗的模式对出血的早期治疗多中心通过网络协调以改进治疗对病人的教育和训练预防性的治疗模式综合性跨学科小组有组织的专业治疗机构综合医疗模式42综合医疗的主要工作•专业的医学小组对患者进行诊治•教育和培训患者•使患者快捷得到专业人员治疗•专业人员指导下的家庭护理–早期治疗，减少出血相关损伤–预防治疗，保护关节–享受正常的生活–减少就医和住院次数与时间–正常就学与就业43血友病综合诊疗中心其他相关科室及成员核心血友病诊疗中心相关科室密切合作儿科、血液科骨科、妇产科耳鼻喉科、口腔科医生遗传学家心理学家理疗师血液实验室血库影像科血液科医生协调护士社会相关人员家长社会工作者综合医疗中心的构成44综合诊疗中心各成员的职责45中心主任•血液疾病和出凝血疾病的专家•主要工作–统管血友病综合治疗组–全面负责患者的诊治–提出控制和预防出血的建议–医患沟通–对患者进行随访46协调护士•起纽带的作用•首先处理问题的关键人物–通过最初的评估开始治疗–沟通中心其他成员•预约患者/家长与医生见面•接听电话、咨询、治疗监护•教育患者和家庭•指导与帮助老师、看护人员•指导患者自我注射47理疗师•提出物理治疗计划–评价出血期/后肌肉骨骼关节功能•训练关节和肌肉，保持关节/肌肉健康–指导预防和控制出血•指导并监督患儿参加体育活动48社会工作者•关注患者及家庭成员的社会心理健康与需求•帮助家长和患者处理血友病带来的生活影响–如何应对患儿和保护患儿–如何训练看护者•便捷、有效地从社区及各种机构获得资源处理社会心理、家庭、工作、学校和保险等问题.49其他合作科室的作用其他合作科室血库、药房提供凝血因子和血制品放射科影像检查，辅助诊疗口腔科医生保护牙齿健康，减少出血实验室检测出凝血指标50其他人员的职责•骨科：矫形手术等•耳鼻喉科:如需要切除腺体和扁桃体•遗传学家:遗传咨询并指导婚育、判断胎儿血友病可能•心理医生–帮助解决血友病出血和慢性病变带来的心理障碍–就学/就业/社会关系困难•儿科：儿童血友病•妇产科：产前诊断、血友病携带者的分娩等51中外综合诊疗中心建设对比52发达国家综合医疗建立情况加拿大3250万人口，2921名病人1969年在蒙特利尔儿童医院开办首家血友病诊疗中心1978年血友病综合防治原则和家庭治疗为中心的提议被认可20世纪80年代有10所中心；目前有24所中心美国：1975年开始建立目前141所中心法国：6200万人口35所中心53中国血友病综合医疗现状•诊断率低、多数血友病患者未接受正规治疗•治疗药物严重短缺•诊疗系统有待完善，专业医疗队伍薄弱•现有血友病中心无法覆盖全国血友病的诊疗、康复54综合医疗和非综合医疗的治疗比较55治疗方式粗死亡率(死亡人数/1000人/年)综合治疗28.1非综合治疗38.3**RelativeRisk1.66(P0.003)#HTC=HemophiliaTreatmentCenter(comprehensivecare)Soucieetal,Blood2000发达国家综合治疗与非综合治疗患者死亡比较56综合治疗与非