恩度联合GP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究

摘要】目的评价重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)联合GP方案(吉西他滨+顺铂)化疗治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及临床应用的安全性。方法48例符合入组条件的中晚期NSCLC患者随机分为两组，试验组22例，采用吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8，顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药，并于第1～14天每次给予恩度15mg/d，21d为1个周期。对照组26例，单用化疗，方案同治疗组，每3w重复，至少2个周期评价疗效。结果两组可评价疗效42例，48例均可评价安全性。试验组和对照组的客观有效率分别为47.4%和30.4%(P0.05)，疾病控制率分别为89.5%和82.6%(P0.05);试验组和对照组中位肿瘤进展时间(timetoprogression，TTP)分别为7和4.5个月(P0.05);在血液学及非血液学毒性主要有中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、乏力、心律失常、过敏，两组不良反应发生率和治疗后生活质量差异不显著(P0.05)。结论恩度与GP方案联合治疗晚期NSCLC与单用化疗相比，近期疗效略有提高，中位TTP显著延长;恩度不增加化疗的不良反应，具有较好的安全性。【关键词】重组人血管内皮抑制素注射液(恩度);GP方案;非小细胞肺癌目前晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线化疗效果达到了治疗的平台，以铂类为基础联合第3代化疗药物的两药方案疗效相似，客观有效率在20%～30%之间，而疾病进展时间以吉西他滨联合铂类方案稍有优势〔1〕,但患者的生存受益仍然有限，需要寻找新的药物或新的治疗方法以期提高疗效。新型重组人血管内皮抑素(恩度,YH16)是我国自主开发的，具有抗血管生成作用。在Ⅲ期临床研究中，恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC,能够提高客观疗效,延长患者的生存时间并改善生活质量。本文拟比较吉西他滨(GEM)和顺铂(DDP)方案联合恩度与单用化疗治疗中晚期NSCLC的疗效，为其临床治疗提供依据。1资料与方法1.1病例资料2006年9月至2008年10月本院肿瘤科就诊的中晚期NSCLC患者48例，均经病理学证实,具有可测量或可评价的肿瘤病灶，预计生存期3个月，以往未接受任何抗肿瘤治疗，无化疗禁忌证，临床分期采用1997年国际抗癌联盟(UICC)的标准;随机分为试验组(恩度联合GP方案化疗)和对照组(采用GP方案化疗)，试验组22例,其中男14例,女8例,年龄44～69(中位59)岁;鳞癌6例,腺癌14例，低分化癌2例;TNM分期ⅢA期1例,ⅢB期1例,Ⅳ期20例。对照组26例,其中男18例,女8例,年龄41～71(中位56.5)岁;鳞癌6例,腺癌18例，低分化癌2例;TNM分期ⅢA期1例,ⅢB期1例,Ⅳ期24例;两组一般情况差异不显著(P0.05)。1.2治疗方法试验组采用GP方案,即吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8,顺铂(DDP)75mg/m2分3d，21d为1个周期，并于第1～14天每日给予恩度(山东烟台先声麦得津生物工程有限公司生产，国药准字S20050088)15mg/次，加入生理盐水500ml中缓慢静脉滴注，滴注时间为3～4h，21d为1个周期;对照组化疗方案同试验组。治疗2个周期后方可评价疗效，因不良反应治疗1个周期出组，不评价疗效，可评价不良反应，对于稳定及有效的病例继续应用原方案至4～6个周期。化疗期间常规给予止吐、水化、利尿等治疗。1.3评价标准①对于近期客观疗效，参照RECIST标准评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)、无反应(NE)，客观有效率为CR+PR(RR)，疾病控制率为CR+PR+SD(DCR)。②肿瘤进展时间(TTP)指患者随机入组给药时至任何有记录的病变进展之日或任何原因引起的死亡之日的时间。③生活质量(QOL)参照Karnofasky评分(KPS)变化，以治疗后增加≥10分为改善，较治疗前减少≥10分为降低，较治疗前增加或减少不足10分为稳定。④按照NCICTC3.0版标准评价药物毒性，不良反应分为0～4级。1.4统计学分析采用SPSS17.0软件对数据进行χ2检验或配对和独立t检验，采用LogRank检验方法对两组中位TTP进行比较。2结果2.1近期疗效两组共有42例可评价疗效，试验组化疗1周期1例，2周期6例，3周期1例，4周期7例，5周期1例，6周期2例，8周期1例;对照组化疗1周期1例，2周期6例，3周期7例，4周期6例，5周期1例，6周期2例;试验组和对照组的客观有效率分别为47.4%和30.4%，试验组有效率提高17.0%，但无统计学意义(χ2=1.26，P0.05);两组的疾病控制率分别为89.5%和82.6%，试验组的疾病控制率提高6.9%，但无统计学意义(χ2=0.102，P0.05)。见表1。表1两组治疗近期疗效比较2.2肿瘤TTP及影响因素试验组和对照组中位TTP分别为7和4.5个月，经LogRank检验，P=0.020。见图1。对可能影响TTP的因素(化疗疗效、病理类型、治疗疗程、性别、年龄)进行分层分析，结果显示：试验组中化疗获缓解的亚组中位TTP7个月，对照组6个月;试验组年龄65岁亚组中位TTP7个月，对照组4个月;试验组男性亚组中位TTP8个月，对照组4个月;以上差异均显著(P0.05)。试验组与对照组中病理类型、治疗疗程的中位TTP比较，差异不显著。见表2。表2两组中位肿瘤TTP比较2.3生活质量改善情况试验组治疗后生活质量改善7例(36.8%)，稳定11例(57.9%)，下降1例(5.3%)。对照组治疗后生活质量改善8例(34.8%)，稳定14例(60.9%)，下降1例(4.3%)。两组比较差异不显著。2.4不良反应试验组与对照组在治疗过程中主要不良反应相似，为血小板减少、白细胞减少、贫血、恶心呕吐、乏力、便秘、心率紊乱、心功能减退、出血等。试验组因频发室性早搏、痰中带血加重1例和Ⅳ度骨髓抑制不能耐受1例出组;对照组1例合并大量皮疹伴瘙痒、2例合并Ⅳ度骨髓抑制不能耐受出组。两组Ⅲ+Ⅳ度不良反应比较无显著差异;两组可评价疗效病例不良反应均经调整剂量及升白、止吐、护肝对症处理后均恢复正常,无治疗相关性死亡。见表3。表3两组不良反应情况比较3讨论1971年Folkman教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的观点，奠定了控制肿瘤生长新的理论基础。抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的热点领域之一。抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗可以消退肿瘤血管〔2〕;使肿瘤血管正常化〔2〕，抑制转移部位的微血管形成〔3〕。内皮抑素是目前公认的最有效的血管生成抑制剂,在肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用。经过近30年的探索，近年来已经有几十种新生血管抑制剂药物进入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，其中最引人注目的便是目前发现的最广谱的血管生成抑制剂内皮抑素(Endostatin，ES)。它是一种内源性血管形成抑制因子，能有效抑制机体内病理性血管的形成，具有广谱的抗肿瘤作用，且没有明显的毒性反应，并具有独特的抗肿瘤活性。我国学者罗永章等自行研制的恩度,是在Endostatin的结构基础上，在母体的N加了9个氨基酸残基序列，较Endostatin对蛋白酶、酸、热等稳定性更佳，于2005年9月12日获得批准上市,用于晚期NSCLC的临床治疗。恩度联合化疗药物在抑制人胰腺癌〔4〕、恶性黑色素瘤〔5〕、结直肠癌肝转移小鼠肿瘤模型〔6〕显示具有协同作用,并能降低VEGF的表达。临床试验表明,恩度耐受性良好,与细胞毒药物联合应用不增加毒性〔7〕。恩度在进展期小细胞肺癌患者抗肿瘤方面有很高的临床获益率及良好的耐受性〔8〕。国内由孙燕院士等所做的恩度Ⅲ期临床研究初步结果表明，重组人血管内皮抑制素与第二、三代两药含铂化疗方案具有良好的协同作用,联合治疗晚期NSCLC的安全性较好,有效性和临床受益率较高,且并未增加化疗毒副反应。目前使用恩度联合GP方案一线治疗晚期NSCLC的有关研究报道甚少。本研究中GP方案的疗效为30.4%和国外随机研究结果30%相似〔1〕，GP方案联合恩度组总的客观有效率47.4%，优于单纯化疗组，虽然在统计学上无显著差异，但显示了GP方案联合恩度能提高晚期NSCLC近期疗效的趋势。有效率和临床受益率是近期疗效的评价标准，远期疗效的评价标准是生存受益。生存期是生存受益的终点指标，其最佳的替代指标是TTP，因为TTP与生存期呈正相关。本研究结果表明治疗分组、化疗有效性、年龄、性别是影响TTP的相关因素。化疗的缓解率增高，TTP延长，与各家报道相似。性别影响TTP，本组可能是由于男性鳞癌多，对GP方案较敏感所致。年龄对TTP的影响，而年龄65岁在影响TTP所显示的优势可能与年龄65岁的较年龄≥65岁的患者在化疗耐受性方面更具有优势。总之恩度联合化疗是显著提高TTP的最重要因素。从安全性分析，试验组和对照组因不良反应出组的患者均经停药及对症治疗后好转，入选研究病例发生Ⅲ+Ⅳ度不良反应两组比较无显著差异，提示恩度不增加化疗的不良反应。试验组出现1例心率失常，心功能减退，停用恩度后恢复正常，提示恩度对心脏有一定的毒副反应，在使用恩度前应进行心电图、心脏彩超进行心功能评估，对有心脏不良反应的患者应使用心电监护，对有严重心脏病史且疾病未得到控制者应暂缓使用。综上所述，恩度联合GP方案治疗NSCLC具有协同作用，与单纯化疗相比能改善晚期NSCLC的客观有效率，显著延长患者的TTP。且不增加化疗毒副反应，患者耐受性好，是一安全、有效的晚期NSCLC治疗方案，值得临床进一步深入研究。【参考文献】1金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮158例疗效观察[J];广东医学;1997年10期2董新亭,李卫莉,张随学;自拟粉刺消治疗痤疮126例[J];中国中医药科技;1999年06期3查旭山,陈修飏;寻常痤疮治疗体会[J];江西中医药;年05期4张随学,谭正辉,孙叶梅,李梅,俞玉芳,韩峰;3003例痤疮患者特征分析与控制对策[J];中华医学美学美容杂志;年06期5刘勇,王冬梅;痤疮的药物治疗[J];临床医药实践杂志;2003年09期6高宜云;痤疮从肝论治[J];中医药临床杂志;2004年03期7欧其平,林维山;中西医结合治疗痤疮[J];中华皮肤科杂志;2004年09期8陈五一;;痤疮辨治体会[J];世界中医药;年03期9雷放;中药热敷治疗痤疮有效[J];新中医;年09期10李东华;异维生素A酸治疗痤疮[J];新医学年10期11黄灿奇;针刺联合中药内服外敷治疗青少年痤疮临床观察[D];南方医科大学;2011年12陈志彬;中医综合疗法对女性痤疮患者皮肤生理指标影响研究[D];广州中医药大学;2011年13陈传伟;针刺干预慢性疲劳综合征的临床及作用机理研究[D];广州中医药大学;2010年14HamidAbdi;针刺对伊朗肥胖者的体重及抗热休克蛋白27、60、65、70的影响[D];北京中医药大学;年15陈玉骐;背俞穴刺络放血治疗痤疮的临床研究[D];广州中医药大学;2009年16张随学;电针镇痛的脑功能磁共振初步研究[D];复旦大学;2005年17庞莹;痤疮的流行病学及与雄激素受体基因多态性的相关研究[D];中国医科大学;2008年18申鹏飞;“醒脑开窍”针刺方法治疗卒中后抑郁症基础与临床疗效及治疗机制研究[D];天津中医学院;