抗菌后效应

抗菌后效应(post-antibioticeffect,PAE）Departmentofpharmacology一、抗菌后效应（post-antibioticeffect，PAE）20世纪70年代概念正式提出目前PAE已成为抗菌药物药效学的新理论评价新抗菌药物设计给药方案重要参数之一为抗生素更合理用药提供新的科学依据。1940年首次被描述体外实验中是细茵对抗微生物药敏感性的结构特征性指标抗菌后效应(post-antibioticeffect,PAE）•概念（掌握）•PAE的研究方法（了解）•常用药物的抗菌后效应（掌握）•抗菌后效应的作用机制（熟悉）•影响抗菌药PAE的因素（掌握）•抗菌后效应的临床意义（掌握）•PAE与合理用药（熟悉）指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。1.PAE的概念(★★★)2.分类体内PAE体外PAEPAE二、PAE的研究方法①菌落计数法②细菌形态判断法③CO2产生法④光密度法⑤细菌ATP法体外研究方法（多）体内研究方法（少）利用细菌建立感染动物模型→监测药物浓度变化→定时取感染组织或体液菌落计数常用的模型①小鼠股部感染模型②兔脑膜炎模型③兔心内膜炎模型④豚鼠肺感染模型⑤动物组织支架模型三.体内、外PAE的相关性★产生体内外PAE不同的原因①体外PAE明显———体内PAE无如氨苄西林对大肠b②体内PAE＞体外PAE如氨基糖苷类宿主机能的改变宿主的免疫功能发生变化1.β-内酰胺类药物⑴特点：PAE因菌种不同而不同对G＋球菌(个别G＋杆菌)对G－杆菌PAE明显，呈浓度依赖性或剂量依赖性。高浓度，PAE明显低浓度，PAE很短或为负值部分剂量依赖性⑵产生PAE的机制与β-内酰胺类药物的抗菌作用机制有关四.常用药物的抗菌后效应（★★★）头孢孟多头孢唑啉头孢哌酮萘夫西林青霉素3.9h1.2-4.5h4.6h3.0h1.4hPAE金葡菌＞4倍MIC粪肠球菌PAE较长＞MIC/MBC，接触时间1.1-3.8h青霉素类头孢菌素类PAE很短粪肠球菌铜绿假单胞菌PAE较短最长仅达1h左右触发细菌自身自溶酶活性，损伤细菌细胞膜与细胞膜的PBPs结合，抑制细菌代谢酶如转肽酶→粘肽合成减少→细胞壁缺损PAE就代表了细菌再合成新生PBPs所需的时间，也就是细菌再合成细胞壁的时间PAE反映了新生活化酶和自溶酶之间恢复平衡所需的时间①作用机制G＋球菌合成PBPs慢，故PAE较长★★★已被结合的PBPs功能替代清除药物后G－杆菌PAE较短，甚至没有细菌变形，形成丝状体PAE可出现负值形成数十个菌体迅速裂解β-内酰胺类短暂接触后G－杆菌迅速重新合成PBPs每个丝状体内含几十个菌体②产生PAE的机制2.氨基糖苷类①特点对G＋菌、G－菌均有较明显的PAE（1~6h），呈浓度依赖性。体内PAE＞体外PAE（多数情况）庆大霉素药物浓度＞MIC接触时间：1.1-3.8h金葡菌G＋菌PAE3.4h肺炎克雷白杆菌G－杆菌PAE3.5-4h②产生PAE的机制氨基糖苷类药物作用机制：PAE代表药物从结合部位解离，细菌恢复核糖体合成蛋白能力所需的时间与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍敏感细菌蛋白质合成G＋菌/G－菌氨基糖苷类短暂接触后核糖体迟迟不能恢复合成蛋白能力PAE较长3.大环内酯类①特点：对G＋菌、G－菌均有较明显的PAE，呈时间浓度依赖性抗菌药浓度接触时间细菌PAE红霉素＞MIC1.5~3h金葡菌5.4~5.6h红霉素0.5~1MIC1~6h金葡菌1.5~2.5h作用机制：与敏感细菌核糖体50s亚基结合，干扰细菌蛋白质的合成。②产生PAE的机制PAE表示药物从结合部位解离，细菌恢复核糖体合成蛋白能力所需的时间大环内酯类核糖体50亚基恢复核糖体功能及蛋白质合成时间较长PAE较长4.氟喹诺酮类环丙沙星氧氟沙星培氟沙星洛美沙星氟罗沙星格帕沙星左氧氟沙星大肠埃希菌的PAE＞金葡菌的PAE对大肠埃希菌的PAE最长①特点：对G＋菌、G－菌均有较明显的PAE，呈浓度时间依赖性新型氟喹诺酮类≈MIC1~2h＞MIC2-5h作用机制：与细菌的DNA回旋酶A亚基结合，抑制酶的切割与连接功能，阻止DNA的复制PAE反映了药物-酶复合物解离或新的DNA回旋酶合成所需的时间②产生PAE的机制细菌氟喹诺酮类短暂接触药物-DNA回旋酶复合物迟迟不能合成新DNA回旋酶复合物持续存在有关长的PAE青霉素类第一、二、三代头孢菌类几乎没有PAEG－菌氨基糖甙类氟喹诺酮类较满意的PAEG＋球菌各种抗菌药物程度不同的PAEG－杆菌中等程度的PAE碳青霉烯类第四代头孢菌素注意：不同抗菌药物对同类细菌也具有不同的PAE抗菌后促白细胞活性效应（post-antibobioticleucoyteenhancement,PALE）抗菌后效应期的亚抑菌浓度作用（post-antibioticsub-MICeffect,PA-SME）适应性耐药（adaptiveresistance）溶血素活性（heamolysinactivity）五、抗菌药物后效应期（PAphase）的作用机制细菌在PAphase的变化菌体内酶与非酶蛋白活性细菌生理学特性的改变影响细菌与药物、细菌与机体之间的相互作用菌体表面性质细胞形态学菌体内电荷分布白细胞更易吞噬细菌细菌对药物的敏感性增加或降低细菌溶血素产生减少或活性下降抗菌后促白细胞效应sub-MICeffect和适应性耐药溶血素活性1.抗菌后促白细胞活性效应细菌抗菌药接触菌体表面变形吞噬细胞更易识别和杀伤＋细菌恢复再生长时间延长实例大肠杆菌氨苄西林环丙沙星＋2MIC美欧卡霉素金葡菌＋迅速变为丝状细胞壁增厚出现波浪型外壁横壁数量增加体积＞＞正常细胞增加了机体多核粒细胞(PMNs)对其吞噬和杀伤作用的敏感性2.抗菌后效应期亚抑菌浓度作用SUB-MIC青霉素G无药培养基肺炎链球菌转移至肺炎链球菌50MIC青霉素G短暂接触后PAphase细菌的对数生长期＞＞正常组指抗菌药物给予以超抑制浓度的剂量，随后获得亚抑菌浓度（SUB-MIC)，可使细菌长时间被抑制，使PAE延长。肺炎链球菌⑴定义细菌经与超MIC的药物接触后,细菌的对药物敏感性↑超抑制浓度青霉素+细菌细菌代谢酶被抑制结合青霉素+PBPsPBPs的合成仍在进行细菌(新生PBPs)去掉原浓度药物后少量SUB-MIC青霉素+细菌生长被持续抑制⑵产生SUB-MIC效应的机制3.适应性耐药细菌与抗菌药物接触后，出现短暂的对第2次接触药物杀菌作用减弱的效应恢复细菌敏感性，需要在接触MIC或SUB-MIC的药物后，细菌经过一段时间的生长方可恢复。⑴定义⑵特点：与PASME的对抗生素超敏相反在PAphase，细菌对抗生素作用迟钝，MIC。形成细菌适应性耐药以氨基糖苷类药物为例初始阶段浓度依赖的快速杀菌效应在PAphase的细菌中药物转运被向下调节杀菌作用暂时被抑制非浓度依赖的慢速杀菌效应适应性耐药药物+菌体胞浆膜膜的离子转运(外漏)吸附作用4.溶血素活性在PAphase中，细菌的侵袭力和毒素的产生都会受到影响大肠杆菌喹诺酮类药物持续2h胞外溶血素活性胞内溶血素活性↓1h罗红霉素PAE期间化脓性链球菌溶血素的产生PAE后抑制六、影响抗菌药PAE的因素⑴抗菌药物种类、细菌种类及接种量⑵抗菌药物浓度和接触时间⑶抗菌药物的联用⑷不同的方法或计算公式测PAE2、影响体内PAE的因素1、影响体外PAE的因素①抗菌药物、细菌种类对细菌PAE的影响）G＋球菌G－杆菌最长氨基糖苷类氟喹诺酮类PAE较强β-内酰胺类（除亚胺培南外）：PAE很小PAE较长氨基糖苷类大环内酯类氟喹诺酮类万古霉素四环素类磺胺类——PAE最短β-内酰胺类药物——中度PAE②细菌接种量对PAE的影响⑵抗菌药物浓度和药物与细菌的接触时间①抗菌药物浓度与PAE的关系部分剂量依赖性完全剂量依赖性无明显关系接种量增加，PAE下降氨基糖苷类和氟喹诺酮类氨基糖苷类喹诺酮类PAE与浓度呈线性关系即完全剂量依赖性β-内酰胺类对G＋球菌PAE明显呈浓度依赖性对G－杆菌的PAE属于部分剂量依赖性例:低浓度时PAE极短或呈负值高浓度时则可产生较长PAE头孢噻肟头孢吡肟美西林对大肠杆菌的PAE浓度依赖性无显著浓度依赖性哌拉西林对大肠杆菌的PAE大环内酯类浓度≥MIC时才产生PAE在5～10倍的MIC时PAE最长②抗菌药物与细菌接触时间对PAE的影响浓度≥MIC时,对G＋菌、G－菌均有PAE,且呈时间浓度依赖性浓度＜MIC时,无明显PAE即：一般来讲，接触时间越长，其PAE也延长PAE与接触时间关系密切的抗菌药———时间依赖性⑶抗菌药物的联用不同类别的抗菌药联用对PAE的影响不一相同联合对不同菌属致病菌PAE也不同时间依赖性，PAE明显时间依赖性，PAE较短林可霉素类大部分β-内酰胺类部分大环内酯类肽类抗真菌药大环内酯类阿奇霉素碳青霉烯类糖肽类一般认为：但也有例外头孢他啶＋庆大霉素联用PAE≤单用时PAE哌拉西林＋氧氟沙星联用PAE＞单用时PAE对大肠b尤为明显β-内酰胺类可显著延长PAE氨基糖苷类＋青霉素类氟喹诺酮类＋延长PAE2、影响体内PAE的因素①机体的病理、生理状态②药物代谢动力学变化③免疫功能④感染部位⑤测定体内PAE需建立的感染动物模型⑷不同的方法或计算公式测PAE，所得的PAE不同。七、抗菌后效应的临床意义评价药效动力学的指标之一（MIC、MBC）临床医生设计最佳治疗方案的依据之一1.评价药效动力学的指标之一以前抗生素的药效学评价指标MICMBC目前抗生素的药效学指标MICMBCPAE2.临床医生设计最佳治疗方案的依据之一从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响现在认为：指导临床用药的药效学参数药物浓度≥MIC的时间给药间期×100%①T＞MIC%受此参数制约的抗生素β-内酰胺类大环内酯类血药浓度要维持在稳定的MIC以上，要求每隔一个t1/2用一次药表示药物维持在MIC以上的时间越短给药间隔时间越长比值越小疗效越差给药间隔时间≈t1/2，比值100%→疗效最好②24小时曲线下面积（AUC）MIC×100%（24hAUIC）受以上两因素制约的抗菌药（浓度依赖性）氨基苷类氟喹诺酮类表示24小时吸收到体内的药量最大，比值越大100-125疗效越好峰浓度（Peak）MIC×100%③表示药物的峰值浓度越高，比值越大疗效越好（8-10）④抗菌后效应（PAE）间隔时间血药浓度≥MIC或MBC时间+PAE的持续时间两种抗菌药联合用药时，可延长给药间隔。（PAE具有一定的相加性，即PAE比单独使用时间更长）免疫功能正常⑵改进治疗方法(1)适当延长给药间隔时间以前为了维持稳定的血药浓度持续静脉给药一日多次现在减少不良反应持续静脉给药改为间歇静脉滴注给药或大剂量冲击疗法一日多次改为一日一次优点增强组织穿透力提高感染组织抗菌药的浓度和药效3、不同抗菌药，因PAE的不同，其治疗方案不同(1)氨基糖苷类抗生素对G＋及G－菌的PAE为1-6小时最佳杀菌活性取决于Cmax，且具有明显的浓度依赖性引起体内较长的PAE用较大剂量/较高血药浓度给药方案每日总剂量不变一日2次或3次改为1日1次给药毒性反应较小体内外杀菌活性及疗效均优于多次给药1次/日谷浓度＜3次/日谷浓度1次/日谷浓度维持时间＞3次/日氨基苷类的毒性取决于肾皮质及耳内淋巴液中药物浓度停留时间有利于药物返回至血液中可提高峰浓度，又可显著降低谷浓度及其在体内的蓄积3次/日１次/日(2)大环内酯类如：红霉素按1日2次静脉点滴新型大环内酯类可1日1次静脉点滴最佳治疗方案：组织中药物浓度≥MIC或MBC新型大环内酯类PAE较长其给药方案：血药浓度≥MIC或MBC的时间＋PAE(3)氟哇诺酮类药物广谱、高效、速效具有长的半衰期和PAE明显浓度依赖性优越的药代动力学特征无明显毒性1日1次或1日2次给药方案能维持疗效，减轻不良反应和耐药性八、PAE与合理用药⑴传统的给药方案设计的依据是：①血药浓度②消除速率③组织分布等目的：