肠促胰素及其类似物

2型糖尿病治疗的新靶点－肠促胰岛素及类似物胰岛素合成分泌受损2型糖尿病核心缺陷:胰岛素抵抗及细胞功能紊乱SaltielAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-1669.;Ramlo-HalstedBA,etal.PrimCare.1999;26:771-789.胰岛素抵抗(IR)-高胰岛素血症-正常糖耐量细胞功能紊乱IR+胰岛素水平下降+糖尿病异常细胞功能减退不能代偿IR葡萄糖毒性遗传易感性胰岛素反应受损FFA水平↑缺乏运动饮食肥胖2型糖尿病32型糖尿病常见问题120600胰岛素‡(µU/mL)100120140-60060120180240时间(分钟)胰高糖素(µg/mL)进餐高血糖胰岛素释放缺陷餐后胰高糖素不被抑制糖尿病的缺陷36030024011080葡萄糖(mg/%)非糖尿病个体†2型糖尿病*Mean±SEM;*N=24;†N=14;‡meaninsulinvaluesN=5.AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.Copyright©1970,MassachusettsMedicalSociety.目前的现状•2型糖尿病是一种进展性疾病，诊断初期，患者胰岛β细胞功能即损失50%以上。•UKPDS的研究结果显示：目前的口服降糖药物和胰岛素治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退。此外，尚存在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。•近几年的相关研究显示，2型糖尿病早期胰岛素强化治疗，可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰岛功能，但仍存在低血糖风险增加、体重增加等问题。目前的降糖药物1.胰岛素及其类似物2.双胍类3.磺脲类4.非磺脲类促泌剂5.胰岛素增敏剂6.糖苷酶抑制剂7.······？静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较•肠促胰素的发现和应用使人们看到了新的希望。•肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素。主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP），可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。•研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌效应占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。肠促胰岛素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：–胰高糖素样肽1(GLP-1)•主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌•作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等•其作用是通过特异受体介导的–葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)•主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的•作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等•其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者GIP(pg/mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.GIP(pg/mL)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.多种因素调节GLP-1及GIP水平•空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升•进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导–神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用•具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：–血浆半衰期约为2至7分钟–主要被二肽基肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值•肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱•在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小–GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的•相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损•因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-1的作用及其机制GLP-1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌19正常人中GLP-1对β细胞的作用餐后GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.23如何增强GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性•可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11•DPP-4是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活GLP-1受体•当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2•GLP-1受体激动剂可激活GLP-1受体2•GLP-1受体激动剂不会被DPP-4降解1SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法•模拟GLP-1作用的药物(肠促胰岛素类似物)–不被DPP-4降解的GLP-1衍生物•GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1–能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类•GLP-1受体激动剂•延长内源性GLP-1活性的药物–DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940胃转流手术可以治疗糖尿病吗？•一般采取订书机式闭合器将胃从贲门下2ｃｍ处横行闭合，残胃的容积约80～100ｍｌ。于十二指肠悬韧带下60ｃｍ处横断空肠，远端空肠与胃底吻合，近端空肠吻合于胃肠吻合口以远60ｃｍ处的空肠肠壁。胃旁路手术缓解2型糖尿病的机制：•目前认为2型糖尿病的发生于胃肠道激素分泌紊乱密切相关，胃旁路手术改变了食物的流转途径，即营养物质避开了对胃十二指肠的刺激减少了“胰岛素抵抗因子”和“抗-肠促胰岛素”等物质的释放（前肠学说）。•营养物质快速接触下段小肠，食物刺激诱导肠促胰岛素如GLP-1的合成和分泌增加，增加胰岛素的合成和释放，改善外周组织对胰岛素的敏感性（后肠学说）。•胃旁路减肥术后GLP-1水平增加，ＧＩＰ降低。拟肠促胰素（GLP－1）类药物已经上市•内源性GLP-1可以被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）迅速灭活，生理半衰期只有1~2min，因此，•开发GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂均能够模拟内源性GLP-1发挥降糖作用。艾塞纳肽和西格列汀就是这两类新作用机制的药物，并已经在国内上市。新型降糖药物在中国上市•GLP-1受体激动剂——艾塞那肽（注射剂）•DPP-VI抑制剂——西格列汀(口服剂)艾塞那肽不被DPP-4降解胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素