高钙血症

高钙血症正常血钙浓度及其调节高钙血症的临床表现高钙血症的鉴别诊断高钙血症的处理正常血钙浓度及其调节机体钙的分布：骨骼系统储存着全身99%的钙,另1%在血液中循环,其中一半是游离状态的离子钙,发挥着生理效应,其余的则与白蛋白、球蛋白等无机分子结合成为结合钙。成人血钙水平2.2-2.6mmol/L(8.8-10.4mg/dL)低白蛋白血症会影响血清总钙的测定结果。校正钙浓度（mg/dl）=总钙（mg/dl）-0.8×[4.0-血清白蛋白浓度（mg/dl）]钙磷的正常代谢钙的正常代谢食物钙肠吸收影响因素血清钙（2.25-2.75mmol/L）蛋白结合有机酸结合[Ca++]≈1/2骨(99%)其它组织(结合)(1%)[Ca++]0.1mmol/L粪钙80%尿钙(20%)随血钙调节正常血钙浓度及其调节甲状旁腺激素(PTH)活性维生素D[(1,25(OH)2D3)]降钙素病理状态下，由实质性肿瘤分泌的甲状旁腺激素相关肽(PTHrP),可造成高钙血症。钙磷平衡的调节PTH基本功能保钙排磷促VD3活化调节血钙水平刺激因素血清游离钙↓作用激活骨组织释放钙抑制肾小管磷重吸收，增强钙吸收促进肠钙吸收(活化VD3)VitD活化肝肾羟化为1,25(OH)2D3基本功能促进钙磷吸收，维持血钙。作用部位肠、骨、肾小管钙磷平衡的调节PTHCT(calcitonin)甲状腺C细胞分泌基本功能降低血钙水平刺激因素血清游离钙↑作用抑制骨组织释放钙抑制肾小管钙磷重吸收抑制肾VD3活化VitD钙磷平衡的调节PTH高血钙的临床表现一般而言,当患者血清钙在2.6～3.0mmol/L时常无症状,但超过此范围便会有明显的多系统症状。一、胃肠道高血钙可引起厌食、胃肠道蠕动减弱、恶心、呕吐、腹胀、便秘、全身软弱无力、反射迟钝、吞咽困难等。高血钙刺激胃黏膜,使胃泌素分泌增加,胃酸增高,患者常有消化性溃疡。在高血钙刺激下,胰管内钙盐沉积,引起阻塞,可导致胰腺炎。二、对肾脏的影响高钙对肾脏的影响与其发生的快慢、高钙严重程度相关。急性高钙血症可引起肾小管(髓袢升支,远曲集合管)上皮细胞退变坏死,而近曲小管不受影响。由于管型、碎屑使肾单位梗阻而导致小管扩张。急性高钙血症可以导致GFR下降,这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关。二、对肾脏的影响慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤、肾功能不全,并且有明显组织学改变。主要特征为肾间质钙盐沉着(nephrocalcinosis),其沉着部位可不同,常累及髓质和皮髓质交界处,偶在皮质。早期的钙盐沉积只能通过肾活检在显微镜下观察到,B超、X线片均不能显示,后期钙盐沉积增加,在X线片下即可观察到肾脏中钙化灶存在。高钙对肾脏的损伤主要在远端肾小管,对肾小球、近端小管的影响轻微。二、对肾脏的影响高钙血症所致尿路结石的特点是双侧性和多发性,表现为肾绞痛、血尿或继发尿路感染,反复发作可引起肾功能损害,导致肾功能衰竭。三、骨骼系统早期仅有疼痛,局部压痛,长期患病可出现椎体压缩、骨骼畸形,易发生病理性骨折。过高的PTH会引起纤维囊性骨炎,远端指骨骨膜下吸收,锁骨远端变细,颅骨斑点样脱钙,牙槽骨吸收及骨囊肿和棕色瘤等。骨密度测定往往显示皮质骨骨密度下降,而松质骨一般正常。患者的骨形成和骨吸收指标一般均升高。四、神经肌肉系统高血清钙可引起乏力、倦怠、健忘、注意力不集中、忧郁和精神疾病等症状。五、心血管系统高血钙在心血管系统,主要表现为高血压、血管钙化、Q-T间期缩短等。高血清钙的鉴别诊断高血清钙最常见的原因原发性甲状旁腺功能亢进症、肿瘤性高钙血症、维生素D中毒和继发性甲状旁腺功能亢进。前两者占高钙血症的90%以上。其他病因包括用药、内分泌疾病和一些遗传性疾病。高钙血症的原因一、甲状旁腺功能亢进PHPT可发生于任何年龄,以50～60岁最多见,儿童患此病多为遗传性内分泌病变,如多发性内分泌腺瘤病(MEN)Ⅰ型或Ⅱ型。男女比例为1∶3。病变以单个良性甲状旁腺腺瘤居多(80%),增生所致者占15%～20%,甲状旁腺癌1%,甲状旁腺多发性腺瘤、囊肿及PTH异位分泌引起的更为罕见。一、甲状旁腺功能亢进大多PHPT患者的病程缓慢。PHPT患者的血清钙升高、血清磷降低,血PTH升高,24h尿钙正常或升高。一、甲状旁腺功能亢进定位诊断方法有B超、CT,特别是99mTcMIBI(甲氧基异丁基异腈)扫描,其灵敏度高达90%。90%的甲状旁腺位于颈部的正常位置,但也可异位于咽后、食管后、食管旁、气管-食管沟、甲状腺内、颈动脉鞘、胸腺、心包内。因此,在进行定位诊断时除颈部外,还应注意胸部,以发现位于纵隔内的肿瘤。一、甲状旁腺功能亢进慢性肾功能减退患者的肾脏1α羟化酶活性降低,25-OH-D3转化为活性维生素D减少,使钙吸收减少。此外这类患者还多存在高磷血症,一方面造成低血钙,另一方面又持续刺激甲状旁腺。约90%的肾功能衰竭者都有继发性甲状旁腺功能亢进。随病情发展,甲状旁腺过度活跃,会形成自主性腺瘤,最终造成高血钙,形成继发性甲状旁腺功能亢进症。二、维生素D中毒当怀疑有维生素D中毒时,需检测血25(OH)D3。霍奇金淋巴瘤、结核病、结节病等患者25(OH)D3向1,25(OH)2D3转化增加,造成维生素D相关性高钙血症。这类患者的血PTH一般降低。三、肿瘤性高钙血症肿瘤性高钙血症患者血PTH也降低,其高钙血症由肿瘤细胞所分泌的PTHrP引起,后者的受体结合域氨基酸序列与PTH相同,能结合PTH受体。三、肿瘤性高钙血症大量骨溶解也是造成高钙血症的原因之一。这类高钙血症并非一定伴有骨转移,病变以多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌及肺、食管、皮肤、肾脏、胰腺、肝脏、结肠或卵巢癌多见。四、药物噻嗪类利尿剂会增加肾脏对钙的重吸收,造成轻度高钙血症,停药后一般能好转。大量服用含钙抑酸剂也会造成高钙血症、碱中毒和肾功能减退,如乳碱综合征,同时存在的碱中毒和高尿钙会造成肾实质钙化和小管损害,引发高血钙。锂制剂会升高PTH的调定点,机体需要更高的血清钙才能抑制PTH分泌,也是高钙血症的原因。大剂量维生素A会增加骨吸收,升高血钙。五、内分泌疾病甲状腺功能亢进也会造成高钙血症,因为过多的甲状腺激素对骨骼有直接作用,可加快骨转换,增强成骨细胞和破骨细胞活性,且破骨细胞活性增加更为显著,使骨吸收增加,血钙升高。家族性低尿钙性高血清钙新生儿重症PHPT甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征罕见基因变异高钙血症的鉴别诊断思路当临床上遇到高血清钙患者时,首先应仔细询问病史,包括高钙血症的临床表现、病因和用药,特别是有无自行购买服用各种含钙制剂,如有,则在停服钙剂后复查血清钙。检测血电解质的同时,应测定血PTH和24h尿电解质和肾功能、血清白蛋白、球蛋白等。高钙血症的鉴别诊断思路若血PTH升高或正常,而尿钙也升高,就应考虑原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症,若尿钙低于正常,则考虑家族性低尿钙性高血清钙。高钙血症的鉴别诊断思路如患者血PTH降低,有条件者可测甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)。从病因上首先考虑实质性肿瘤,如肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤等。血常规、血沉和血清蛋白电泳,及胸片等影像学检查有助于提示和发现肿瘤。如无肿瘤依据,则应考虑内分泌疾病,如甲状腺功能亢进、肢端肥大症等,并进行相应的激素测定。高钙血症的处理病因治疗最有效的办法手术治疗甲状旁腺危象多数系腺瘤所致,且一般病程较晚,肿瘤体积较大,易定位,因而更趋向于作单侧探查。手术时机掌握在血钙下降到相对安全的水平时。血液净化治疗对症处理药物治疗高钙血症最根本的办法是去除病因，如手术、化疗、放疗，控制原发病、立即停止使用导致高血钙的药物、制动患者尽可能增加负重锻炼等。但由于高钙血症造成的各系统功能紊乱会影响病因治疗，严重时高钙危象可危及生命，因此，降低血钙缓解症状、延长生命往往成为当务之急。短期治疗通常能有效地缓解急性症状、避免高钙危象造成的死亡，争取时间确定和去除病因。某些高钙血症的病因不能或难以治愈，需要药物长期控制血钙，但由于药物的累加毒性作用或继发性失效，这种长期治疗通常效果不好或很难进行下去。对高钙血症的治疗取决于血钙水平和临床症状。通常对轻度高血钙，无临床症状的患者，一般不积极采取控制血钙的措施；对有症状、体征的中度高血钙患者，需立即进行治疗，然而对于无症状的中度高血钙，需根据病因决定是否治疗和采取何种治疗，如为可治愈的甲旁亢，则控制高血钙应比对预后很差的恶性肿瘤更为积极。在血钙大于3.5mmol/L时，不管有无临床症状，均需立即采取有效措施降低血钙。一、补液高血钙患者因厌食、恶心、呕吐常伴有脱水,加重高血钙及肾功能不全,故迅速扩充血容量至关重要。恢复血容量、增加尿量,促使肾脏排钙。因此，不论何种原因的高血钙，均需首先使用生理盐水补充细胞外液容量。生理盐水的补充一是纠正脱水，二是通过增加肾小球钙的滤过率及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收，使尿钙排泄增多。一般需输注大量5%葡萄糖生理盐水,输液量控制在每4小时1000mL。开始24-48小时每日持续静点3000-4000ml，可使血钙降低1-3mg%。有作者报道，近几年静脉补充量为2000-4500ml/日，同时口服盐水1000-4000ml/日，每例盐水入量总计3000-6000ml/日。但单纯使用盐水往往不能使血钙降至正常，还必须采用其它治疗措施。小儿、老年人及心肾肺功能衰竭者应慎用。二、利尿血钙过高,每日尿量过少者在补充血容量后，予以利尿,使尿量保持在100mL/h以上。可选速尿20～40mg,3～4次/d,或40～100mg静脉注射。呋噻米能提高大量输液的安全性,既可避免发生心力衰竭、肺水肿,又可抑制肾小管重吸收钙,有利于降低血钙,利尿排钙。同时防止细胞外液容量补充过多。速尿应用剂量为20-40mg静脉注射；当给予大剂量速尿加强治疗（80-120mg/每2-3小时）时，需注意水和电解质补充.目前，利尿方法常与抗骨吸收药物一同使用，一般仅用1-3天，在抗骨吸收药物起效后即可停用。由于噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄，加重高血钙，因此绝对禁忌。三、维持电解质平衡定期监测血、尿电解质,以决定钠、钾、镁的补充量。四、抑制骨吸收药物的应用由于破骨细胞骨吸收的增加是绝大多数高钙血症患者最常见和重要的发病机理，因此，目前经常使用阻断破骨细胞骨吸收的药物降低血钙。此类药物的早期使用还可避免长期大量使用生理盐水和速尿造成的水及电解质紊乱。磷酸盐有较好的降血钙作用。一般每6h口服一次,每次20～30mL,可供230～645mg磷。如果急需降低血钙,可静脉注射中性磷溶液,血清磷大于0.97mmol/L者慎用,因静脉注射过量磷酸盐可引起严重低血钙。口服磷酸盐时忌服抗酸剂,以防与磷酸盐结合而妨碍吸收。若降低血钙效果不佳,可改用磷酸盐灌肠或静注。应用期间要监测血钙、磷和肾功能,防止低钙血症和异位钙化的发生。二膦酸盐膦酸盐是一类与钙有高度亲和力的人工合成化合物,可强烈抑制骨吸收,制剂和用量根据病情而定。二膦酸盐可迅速降低血钙,但3个月后血钙将回升。静脉使用二膦酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法。高钙血症一经明确，必须尽早开始使用，因为二膦酸盐起效需2-4日，达到最大效果需4-7日，约60-70%患者血钙能降至正常水平，效果可持续1-3周。二膦酸盐胃肠道吸收率很低，因此治疗高钙血症时常采用静脉滴注给药。将一定剂量二膦酸盐溶解于500ml以上的溶液中静点，维持4小时以上，以防二膦酸盐和钙的复合物沉积造成肾损害。降钙素：可作用于破骨细胞上的降钙素受体，抑制破骨细胞骨吸收，同时能减少肾小管钙的重吸收，增加尿钙排泄。起效快，但效果不如二膦酸盐显著。使用降钙素2-6小时内血钙可平均下降0.5mmol/L，但不能使大多数患者的血钙水平降至正常。常用剂量为：鲑鱼降钙素2-8u/kg，鳗鱼降钙素0.4-1.6u/kg，均为皮下或肌肉注射，每6-12小时重复注射，停药后24小时内血钙回升。重复注射同一剂量的降钙素不能达到首次注射的降血钙效果，即多次注射，作用渐