人工脏器-人工肝

第三章人工脏器——人工肝脏人工肝脏肝功能与肝功能衰竭肝脏是人体第二大器官，又是人体最大的制造工厂和化学加工厂。肝脏的主要功能为：1.把糖和脂肪变成蛋白质，又能用蛋白质和脂肪来制造肝糖；把由肠管的管壁吸收摄取的各种营养素送到肝脏来，肝细胞就把这些营养素转换，变为身体各器官组织所需要的物质或成分，让各器官组织来利用。储存小肠吸收的葡萄糖。血糖一下降，肝脏就把储存在肝脏的肝糖变成葡萄糖，送进血液中。2、肝脏制造血液中很多重要的蛋白质。例如和血液凝固有关的重要蛋白质「凝血因子」也是由肝脏制造的。所以肝病末期的人，一但出血，不容易止血。3、制造胆汁肝脏每天要制造半公升到一公升的胆汁，然后储藏在胆囊里。当我们吃进脂肪时，胆囊会收缩，释放胆汁进入消化道，乳化脂肪，弄碎脂肪油珠，让脂肪容易和消化A接触，以利吸收。又因为胆汁是碱性的，所以能中和从胃部来的食糜中的酸性。4、维生素的仓库除了维生素B和C，其它维他命A、D、E、K都储存在肝脏里。这些维生素都溶于脂肪，因此能与脂肪物质一起为身体所吸收。胆汁在小肠里把脂肪连同维生素，分解成悬浮状颗粒，由肠壁吸收，经过淋巴管进入血液中，维系人体活力健康。5.解毒中心我们吃进来的食物或药物，所产生的各种有毒物质，都在肝脏中，由肝细胞将它们转变成无毒物质后，再经由尿液或胆汁排出体外。6.排泄转化站肝脏也参与血液成份的调节。肝脏把衰老红血球所释放出来的血红素，加工后变成胆红素，排入胆汁中，再排出体外。如果肝脏受到损害，往往会引起肝功能衰竭。肝功能衰竭是指由于肝实质细胞（简称肝细胞）功能障碍而引起的一种综合症，包括黄疸、低蛋白血症、高氨血症、出血、肾功能不全、代谢紊乱以至昏迷等临床表现。由于肝功能衰竭患者的大部分肝细胞发生变性坏死，肝脏解毒、分泌、合成及转化等功能受到严重影响，以致毒性物质累积。肝功能衰竭肝功能衰竭患者的病情一般呈进行性加重，很快可危及生命。用药物治疗的效果很不理想。据国外统计：急性肝功能衰竭病人出现Ⅳ级肝昏迷，如仅依靠一般对症治疗，其死亡率达80％；而患者年龄在65岁以上者死亡率可达100％。Ⅳ人工肝脏1.分类人工肝脏非生物型人工肝脏生物型人工肝混合型人工肝2.非生物型人工肝脏血液透析、血液过滤、血液灌流等3.生物型人工肝脏将同种或异种的全肝、肝组织片、培养肝细胞、肝细胞粒、或肝细胞酶与生物材料结合组成的体外装置。4.混合型人工肝将生物反应器与血液透析、血液灌流等偏重于解毒的装置结合起来，代替肝脏解毒、合成及生物转化等功能的综合装置原位肝移植(原位肝移植是指将病肝完全摘除，然后用供体(已死亡者)的健康肝脏植入并使之成活，以代替原来的肝脏)尽管内科支持治疗水平不断提高，急、慢性肝功能衰竭患者死亡率仍高达80％。原位肝移植是业已证明的最有效的治疗急、慢性肝功能衰竭的有效手段，然而，供体的日益短缺、手术期成本高和手术复杂，使绝大多数患者得不到最有效的治疗。人工肝脏的设想半个世纪前,医学家们即提出了人工肝脏的设想，希望设计一种装置可以代替人工肝的各项功能。人工肝的发展1、肝功能衰竭的治疗imageofbioartificialliver人工肝脏2005年3月24——27日在江苏省苏州市召开的第三届国际暨全国肝衰竭与人工肝学术会议。在《肝衰竭与人工肝进展》报告中指出：人工肝脏历经半个世纪的发展已得到了长足的发展，已经成为治疗肝衰竭的重要临床手段。人工肝脏，又称人工肝脏支持治疗系统（artificialliversupportsystem,简称为ALSS）。人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法。人工肝脏能担负起暂时辅助或代替严重病变的肝脏的功能，清除各种毒性物质，代偿肝脏的代谢功能，直至自体肝脏恢复或等待肝脏移植。肝衰竭患者肝中的主要毒性物质accumulationoflivertoxins(suchasbilirubin,bileacid,digoxin-likeimmunoreactivesubstances,indoles,phenols,mercaptans,endogeneousbenzodiazepines,aromaticaminoacids,ammonia,andlactate)willfurtherimpairpatients’cardiovascular,renalandcerebralfunctions.digoxin-likeimmunoreactive：异羟洋地黄毒苷(地高辛）样免疫反应性物质Mercaptans：二甲苯基硫醇endogeneousbenzodiazepines：内源性苯二氮卓类2、ALSS主要分为非生物型、生物型和混合型人工肝脏等三个主要类型非生物型人工肝脏非生物型人工肝脏由于技术成熟，疗效确切，逐渐成为治疗肝衰竭的常规手段。随着材料与技术的不断进步，血液净化效果不断提高，成为体外人工肝支持的重要方法，可单独或与生物型人工肝联合组成混合型人工肝用于肝衰竭的临床治疗。非生物型人工肝脏的进展主要是方法的改进和新型材料和技术的开发。非生物型人工肝最近迅速发展的是血液透析吸附（hemodiasorptionHAD）。HAD是血液透析和血液吸附的组合，使血液净化效率明显提高。人工肝脏支持治疗系统应用于肝移植术前，能有效的改善患者的内环境紊乱，改善患者的一般情况，使之更好地耐受手术；人工肝脏支持治疗系统应用于肝移植术后，能帮助患者度过原发性移植肝无功能、移植肝排斥反应、肝移植术后合并多器官功能衰竭等诸多难关，给移植肝恢复功能创造良好条件。血液灌流（hemoperfusion）是血液吸附类非生物型人工肝的一种，对中分子毒素物质如胆红素、胆汁酸等清除效果好。血浆置换有其局限性，在实际应用中应与其他人工肝支持疗法有机的结合起来方能达到更好的疗效。目前生物型和/或混合型人工肝尚停留在临床试验阶段，因此当前临床应用的仍然是非生物型人工肝。血液灌流（hemoperfusion，HP）血液灌流的确切含义是血液吸附，即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。血液灌流设备主要由血液灌注机、附件（动脉和静脉管路等）及血液灌流器组成。常用的灌流器有两种：一类是活性炭，一类是合成树脂。血液灌流器血液灌流活性炭血液灌流活性炭主要由椰子壳为原料制成，其他还有木材、骨骼等。活性炭与血液直接接触会引起血液有形成分如红细胞、白细胞及血小板的破坏，同时有炭微粒脱落引起的脏器血管微栓塞的危险。1970年加拿大学者张明瑞应用白蛋白火棉胶半透膜包裹活性炭制成的活性炭微囊进行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭颗粒脱落。常用的微囊材料常用的微囊材料有：火棉胶（硝化纤维素）、白蛋白火棉胶丙烯酸水凝胶聚甲基丙烯酸羟乙基酯甲基丙烯酸、聚乙烯醇缩丁醛醋酸纤维素、醋酸纤维素Ｃ丙烯酸水凝胶尼龙、明胶等。活性炭血液灌流的优缺点活性炭能有效吸附分子量为5000道尔顿以内的中小分子水溶性物质，如硫醇、r－氨基丁酸和游离脂肪酸等；不能有效的吸附血氨，对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。活性炭为非特异性的吸附剂，所以除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素。吸附树脂血液灌流吸附树脂是网状结构的高分子聚合物，包括中性、阴阳离子交换树脂。临床上应用较多的是吸附树脂，它们的比表面在500m2/g左右。吸附树脂的吸附能力略逊于活性炭，但对各种亲脂性及带有疏水基团的物质如胆汁酸、胆红素、游离脂肪酸及酰胺等吸附率较大。吸附树脂对内毒素和细胞因子有较好清除的作用，能有选择性的和内毒素结合，使患者的中毒症状显著改善。血浆置换是将急性肝功能患者的血液抽出来，用血浆分离器分离成血浆和血细胞后，弃去血浆，而把血细胞与正常人的血浆混合成全血后，再输回患者体内，以达到清除致病介质的治疗目的。目前多采用膜式分离器进行分离，膜式血浆分离器是用高分子聚合物制成的空心纤维型或平板型滤器，器孔可准许血浆滤过，但能阻挡所有的细胞成分。血浆置换(plasmaexchange),PEPolypropylenemembrane.Hollowfiberplasmafilter血浆置换(plasmaexchange),PEplasmaexchangeComparisonofliverfunctionpre-andpost-therapyofplasmaexchange(重型肝炎)Pre-therapypost-therapytpALT(IU/L)122.8±115.570.8±86.82.040.05AST(IU/L)147.7±106.695.3±81.62.2140.05TB(mmol/L)488.3±189.9300.6±135.94.5960.01DB(mmol/L)244.4±100.0153.7±73.64.1520.01TSP(g/L)65.1±9.257.7±9.83.1680.01ALT丙氨酸氨基转移酶TB总胆红素DB直接胆红素TSP总血清蛋白AST门冬氨酸氨基移换酶分子吸附再循环系统(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS)MARS由德国发明，于近年来用于临床。组成:MARS-FLUX透析器、dia-FLUX透析器和活性炭吸附柱树脂交换柱分子吸附再循环系统包括三个循环：MARS-FLUX透析循环(theMARS-FLUXdialysiscircuit)白蛋白循环(thealbumincircuit)dia-FLUX透析循环(血液循环)(thedia-FLUXdialysiscircuit)分子吸附再循环系统（molecularadsorbentrecirculatingsystem，MARS）是一种新的人工肝脏支持系统。它不同于既往的血液透析、血浆置换和血液灌流支持系统，对急、慢性肝功能衰竭及其并发症有显著疗效。国外自1993年研制出MARS到2000年临床应用，2001年在我国亦开展了此项新技术治疗。分子吸附再循环系统治疗重型肝炎疗效及影响因素分析各种原因引起的重型肝炎肝功能衰竭时，由于肝脏的解毒功能明显降低，导致大量的有毒物质在体内沉积，包括蛋白结合毒素、水溶性毒素和各种代谢物等，导致肝脏进一步受损，使心、脑、肾等脏器和系统功能衰竭，水、电解质紊乱，病死率高，一直是临床治疗的一大难题。如何清除患者体内积蓄的病理成分，保护残留的正常肝细胞，促进肝细胞的再生，是治疗重型肝炎的关键.由于绝大多数肝脏毒素分子为脂溶性和蛋白结合毒素，常规的血液透析和血液滤过难以清除。分子吸附再循环系统（ＭＡＲＳ）是一种新型人工肝，它是以白蛋白透析原理清除患者体内的蛋白结合毒素和小分子水溶性物质。有资料显示,ＭＡＲＳ人工肝可以有效降低急性肝功能衰竭患者的高胆红素血症，保持机体内环境的稳定，降低病死亡率.讨论Schematicdrawingof(MARS)MolecularAdsorbentsRecirculatingSystemMARSFlux透析器膜一侧与含毒素的血液接触，另一侧为10－20％的白蛋白透析液。血液中的白蛋白结合毒素及水溶性毒素通过MARS膜转运到白蛋白透析液的循环回路中，透析液中白蛋白以配位体结合转运的蛋白结合毒素，通过活性炭吸附和阴离子交换吸附被清除，白蛋白透析液得以再生和循环应用；同时水溶性小分子物质，如尿素、尿酸、肌酐等通过透析回路被清除。MARS工作原理MARS运行方法(1)患者准备：判定患者的肝功能状态（MARS治疗前后分别采集血样，测定肝肾功能、电解质、血常规、血氨和血气分析）检测患者的凝血酶原时间，做深静脉（颈静脉或股静脉）置管。用德国MARS人工肝支持系统。(2)透析液组成：用碳酸盐透析液，由A液和B液组成。A液：生理盐水与5%葡萄糖混合液，比例为5:1，按一定比例加入钾、镁、钙离子，按患者血清电解质水平作相应调整；B液：4%碳酸氢钠A液和B液同步输入。(3)参数设置：循环血流量为150ml/min，循环白蛋白（20%）流量为150ml/min；透析