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抗生素与健康2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果——因为他有一个特别的生活习惯。患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。耐药性国内每年有20万人死于药品不良反应其中的40％死于抗生素滥用授课内容抗生素定义抗生素发展历程抗生素的分类及作用机制抗生素的污染现状抗生素的健康危害抗生素定义抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。用途简介抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。对由病毒引起的炎症无效。微生物原核细胞型真核细胞型非细胞型病毒真菌细菌螺旋体支原体立克次体衣原体放线菌多数为非致病微生物，少数为致病性微生物真菌结构图邓叔群真菌青霉菌细菌结构图艾滋病毒抗生素的发展历程瘟疫、战争与灾荒——人类生存的三大威胁。瘟疫——强烈致病微生物引起。大灾后必有大疫。曹植《说疫气》：疠气流行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪yì，或覆族而丧。王粲在《七哀诗》：“……出门无所见，白骨蔽平原。路有饥妇人，抱子弃草间。顾闻号泣声，挥涕独不还。‘未知身死处，何能两相完？’驱马弃之去，不忍听此言。……”1.像羊群一样地死亡着—雅典大瘟疫—1/4居民死亡2.多种瘟疫集体爆发——安东尼瘟疫—死亡500万3.世界第一次大规模鼠疫——查士丁尼瘟疫4.肆虐三百年，死亡近两亿——欧洲黑死病5.史上最大的种族杀——灭绝印第安人的天花6.肆虐两个世纪的——黄热病7.无法估量的损失——霍乱横行（19世纪）8.20世纪人类的噩梦——西班牙大流感—4000万9.战争的帮凶——俄国斑疹伤寒—300万人10.仍在肆虐的瘟疫——疟疾—全球100万人人类历史上十大传染病死亡事件20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。科研人员进行了长期探索。抗生素的发展历程1928年9月15日，英国著名细菌学家亚历山大·弗莱明发现青霉素,成为医药领域最伟大的贡献之一。抗生素的发展历程英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩分离提纯青霉素。1945年三者共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。青霉素与伤口感染一战：生病和负伤死亡战死人数;苏俄的国内战争：红军战死30万，生病而亡138万；二战：战死人数生病死和负伤死人数。1944年瓦克斯曼(Waksman)发现链霉素，1952年获得诺贝尔奖。金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。抗生素的发展历程抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话1958年，谢汉(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸，于是开辟了生产半合成抗生素的道路。经过一二十年的发展，头孢菌素一代、二代、三代出现，如今，以青霉素、头孢菌素为主体的β-内酰胺类抗生素已成为最重要的化学治疗剂。抗生素的发展历程抗菌药物的分类及作用机理RNA合成抑制喹诺酮类利福霉素类核酸合成抑制胞质膜抑制多粘菌素BDNA合成抑制磷霉素头孢菌素类头霉素类大环内酯类麦迪霉素红霉素氯霉素蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制四环素类氨基糖苷类青霉素类氨苄青霉素邻氯青霉素抗菌药物的作用机制喹诺酮类万古霉素利福平大环内酯类、氯霉素四环类、大观霉素、氨基糖苷类多粘菌素类磺胺类甲氧苄啶美国医事总署1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病。一医用二畜用及水产养殖业三制药工业废水抗生素的污染现状近5年的不完全统计，上海、武汉、杭州、重庆、成都等大城市每年药物使用的总费用中，抗生素约占30%～40%，一直居所有药物的首位。上述城市抗生素的使用费用达到了1.4亿～1.7亿元不等；1999年我国喹诺酮类抗生素产量为2547吨；德国1994年的医用抗生素总用量约为1831吨，其中青霉素约624吨；我国目前的抗生素用量是美国抗生素用量的100倍。一医用抗生素污染临床抗生素的滥用相当严重据WHO调查显示，目前我国住院患者抗生素药物使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58%，远远高于30%的国际水平。而家庭自备抗生素的也已达80%。据报道，广州一早产儿对头孢、泰能、马斯平、复兴达等七种抗生素均有耐药性；我国约有5000万～8000万残疾人，1/3是听力残疾，其中60%～80%的致聋原因与使用过氨基糖苷类抗生素有关。临床抗生素的滥用相当严重在全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泻、麻疹、艾滋病、结核病占85%以上，而引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性几乎是100%。滥用抗生素诸多现象中医务人员对使用抗生素缺乏正确认识是不可忽视的一方面。适应征掌握不严，选用广谱抗菌药物偏多；联合用药过多；预防性用药时间过长；不重视病原学检查，药敏试验过少；不了解药代动力学特点，在给药剂量、途径、间隔时间等不规范操作等。滥用抗生素诸多现象中医务人员对使用抗生素缺乏正确认识是不可忽视的一方面。●抗生素使用要注意剂量适当，疗程应足够•剂量过小—容易产生耐药性•剂量过大—毒副作用•疗程过短—易使疾病复发或转为慢性•疗程过长—易产生菌群失调，继发真菌感染使用抗生素的普遍原则根据2001年世界卫生组织统计，全球每年消耗的抗生素总量中，有90%被用于食用动物，每年约有12000吨和900吨抗生素分别被用于食用动物的饲料添加剂和治疗用药；我国每年有6000吨抗生素用于饲料添加剂，占全球抗生素饲料添加剂使用量的50%；二畜用及水产养殖业运用于水产养殖业的抗生素主要有磺胺类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素、甲砜氯霉素、氟甲喹、氟苯尼考和制霉菌素等；中国每年生产的诺酮类抗生素，其中有一半被蟹场、蛇场、乌龟场、黄鳝场等养殖业用掉。水产养殖中使用的抗生素至少有75%会进入水体并在底泥中形成蓄积性污染；二畜用及水产养殖业抗生素被动物吸收后,可分布于体内各个部分，也可通过泌乳、产蛋而进入乳、蛋中,而在肉、蛋、乳等动物产品中残留,残留的抗生素通过一般的食品烹饪方法不能完全使其分解,从而对人产生毒副作用。二畜用及水产养殖业二畜用及水产养殖业多宝鱼风波为什么抗生素被大量运用于畜牧业和水产业？削弱胃肠内有害微生物，抑制、杀死致病菌，增强抗病能力，以防禽畜病瘟；使动物肠壁变薄，有利于养分的渗透和吸收，提高饲料利用率；增进食欲，同时刺激动物脑下垂体分泌激素，促进机体生长发育，从而加快增重速率。经济利益驱使二畜用及水产养殖业牛奶的抗生素残留及危害目前我国一般奶牛场中奶牛乳腺炎的患病率在30%左右局部用药肌肉或静脉注射抗生素的残留长期以来，中外治疗奶牛乳腺炎的药物只有青霉素、链霉素等抗生素抗生素的剂量增大，残留越来越多造成抗生素治疗效果降低针对牛奶中抗生素残留的措施及存在问题欧美国家多年前即以法规禁止抗生素残留超限量的牛奶上市（对青霉素类药物残留的限量为千万分之4-10左右）2001年9月我国农业部发布了《无公害食品生鲜牛乳》行业标准：抗生素不得检岀。2006年上半年的一项检测显示，当前我国市场上竟然有50%左右的牛奶存在抗生素残留超标。检测仪器的敏感度限制监管部门未重视，抗生素危害宣传有待加强利益驱动，往往在奶牛生病服药期间依旧给牛奶公司送奶美国每年因奶牛患乳腺炎造成的损失达20亿美元，全世界每年的损失达100亿美元，更有学者估计全世界损失高达350亿美元。成药过程所产生的废水含有多种难降解的生物毒性物质和较高浓度的活性抗生素，它们对废水生化处理中微生物的生长有很强的抑制作用；生产过程中废水排放的不连续性及浓度波动较大等特点，使抗生素生产废水很难降解。三医院、制药工业废水一般毒性作用过敏反应和变态反应细菌耐药性菌群失调健康危害一般毒性作用磺胺类药物可引起肾损害；氯霉素可以造成再生障碍性贫血;链霉素、庆大霉素可以引起药物性耳聋等；当牙齿在发育矿化期间应用了四环素类药物造成牙齿颜色改变或伴有程度不同的牙釉质发育障碍。过敏反应和变态反应一些抗菌药物能使易感的个体出现变态反应，这些药物包括青霉素、四环素、磺胺类药物以及某些氨基糖苷类抗生素等（青霉素过敏）。它们具有抗原性,刺激机体内抗体的形成,造成过敏反应,严重者可引起休克，短时间内出现血压下降、皮疹、喉头水肿、呼吸困难等严重症状。菌群失调在正常条件下，人体肠道内的菌群由于在多年共同进化过程中与人体能相互适应，不同菌群相互制约而维持菌群平衡，某些菌群能合成B族维生素和维生素K以供机体使用。平衡紊乱，菌群失调，从而导致长期的腹泻、引起维生素缺乏、继发感染等反应，造成对人体的危害。应用抗菌药物治疗细菌感染性疾病时，病原菌对抗菌药物由敏感变为不敏感，致使疗效降低或治疗失败的现象。细菌耐药性细菌耐药性日本、美国、德国、法国和比利时学者研究证明,在乳、肉和动物脏器中都存在耐药菌株。当这些食品(如肉馅、牛肉调味酱等)被人食用后,耐药菌株就可能进入消费者消化道内。耐药因子的转移是在人的体内进行的,但至今为止,具有耐药性的微生物如何通过动物性食品迁移到人体内而对人体健康产生危害的问题尚未得到解决。1943年—青霉素大规模上市第四年—耐药菌：金黄色葡萄球菌。1950年代—欧美发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染—世界大流行—5000万人感染—死亡50多万。青霉素耐药：1994年—6.6％的患者对青霉素治疗完全没有反应；1992年—13300人死于耐抗生素菌株的感染。2001年—加州，链球菌性肺炎的痰液进行细菌敏感性试验—抵抗青霉素细菌达到30%—耐药菌群中的30%为高度耐药。青霉素非敏感型肺炎链球菌（PNSP）耐药率为20%-80%—导致头孢菌素活性丧失—增加了氟喹喏酮类的使用—肺炎链球菌对氟喹喏酮类耐药的增加。喹诺酮类耐药率已经达60%-70%。全球关注的高耐药多重耐药菌多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VRSA万古霉素耐药肠球菌VRE（VREF）（万古霉素耐药屎肠球菌）青霉素耐药肺炎链球菌PRSP三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌样本编号耐热大肠菌群密度（cfu/100ml）分离菌株数耐药菌株数（耐药率％）多重耐药菌株数（多重耐药率％）12.8×10699（100）9（100）22.8×1061515（100）15（100）32.4×1061515（100）15（100）43.6×10499（100）9（100）52.1×1031414（100）14（100）不同水样分离菌株耐药与多重耐药情况细菌为什么会产生耐药性细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭活酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用细菌自我保护自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌细菌耐药机制1.细菌产生灭活酶灭活抗生素。2.细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体。3.细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外。4.细菌改变靶位蛋白