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抑郁障碍的药物治疗王传跃首都医科大学附属北京安定医院2020/2/282治疗目标•提高显效率和临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率•提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义上的治愈•预防复发2020/2/284•AHCPR(1993)最初治疗目标是减少并完全消除所有抑郁症状和体征•APA临床指导(2000)建议强调临床治愈作为急性期治疗目标，并将持续临床治愈作为维持治疗的目标•英国精神药理协会（BAP）(2000)临床治愈被视为关键的治疗目标3•加拿大精神科协会和加拿大心境和焦虑障碍治疗网络(2001)治疗目标包括症状的完全缓解以及恢复到病前的社会功能41.DepressionGuidelinePanel.DepressioninPrimaryCare:Volume2.TreatmentofMajorDepression.ClinicalPracticeGuideline,Number5.AHCPRpublication93-0551.April1993.2.AmericanPsychiatricAssociation.PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepression.2nded.2000.3.AndersonIM,etal.JPsychopharmacol.2000;14:3-20.4.ReesalRT,LamRW.CanJPsychiatry.2001;46(suppl1):21S-28S.国际精神医学界将临床治愈作为治疗目标2020/2/285药物治疗原则（1）药物治疗能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率约60%～80%-诊断确切-全面考虑患者症状特点，个体化合理用药-剂量逐步递增，采用最小有效剂量，使不良反应减至最小，提高服药依从性-小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（＞4～6周）2020/2/286药物治疗原则（2）-如无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其它SSRIs需2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs-尽可能单一用药，足量、足疗程治疗。一般不主张联用两种以上抗抑郁药-治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药2020/2/287药物治疗原则（3）-治疗期间密切观察病情和不良反应，及时处理-根据心理-社会-生物医学模式，药物治疗合并心理治疗-积极治疗与抑郁共病的其它躯体疾病和物质依赖2020/2/288抗抑郁药物治疗策略急性期维持期全程治疗巩固期2020/2/289概念•临床痊愈（完全缓解）：指症状完全消失（HAMD≤7）•复燃：急性治疗症状部分缓解（有效，HAMD减分率＞50%）或达到临床痊愈，因过早减药或停药后症状的再现，故需继续治疗以免复燃•复发：指痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有效预防复发2020/2/2810急性期6-12周巩固期4-9月维持期至少1年临床痊愈全面康复抑郁正常心境100%StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)时间有效2020/2/2811急性期抗抑郁药物的治疗•控制症状，尽量达到临床痊愈•建议–足量–足疗程•药物治疗一般2～4周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系，“症状改善的半衰期”为10～20天•患者用某种药物治疗6～8周无效，改用其他作用机制不同的药物可能有效2020/2/2812巩固期的药物治疗•从症状完全缓解起，持续4-6个月•在此期间患者病情不稳，复燃风险较大2020/2/2813维持期的药物治疗•维持治疗以预防复发•建议–首次发作:4-6个月–2次发作:3-5年–2次以上的发作:长期治疗•维持治疗期后，病情稳定，可缓慢减药直至终止治疗，但应密切监测复燃/复发的早期征象•一旦发现有复燃/复发的早期征象，迅速恢复原治疗2020/2/2814HirschfeldRM,etal.JAMA.1997;277:333-340.达到临床治愈的策略•重新评估/诊断病人的抑郁症•确诊抑郁症后积极治疗•确保药物足量•确保治疗足疗程•选择最佳的治疗方法–药物治疗和心理治疗联合–联合药物治疗–增加治疗手段•确保病人坚持治疗•教育病人将临床治愈作为治疗目标2020/2/2815抗抑郁药分类（机制）•MAOI不可逆：苯乙肼、超苯环丙胺选择性可逆性：吗氯贝胺•TCA叔胺类：米帕明、阿米替林、多塞平仲胺类：地昔帕明、去甲替林•SSRIs：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰•SNRI(5-HT和NE再摄取抑制)：文拉法辛•NaSSA(NE能和特异性5-HT能抗抑郁剂)：米氮平•SARI(5-HT拮抗／回收抑制剂)：曲唑酮、奈法唑酮•NRI(NE再摄取抑制剂)：瑞波西汀•NDRI(NE和DA再摄取抑制剂)：安非他酮（布普品）•其他：阿莫沙平、噻奈普汀(Tianeptine)、圣约翰草（路优泰）2020/2/2816５-ＨＴ欣快高兴ＤＡＮＥ焦虑易激怒冲动警觉动机精力食欲性欲攻击性心境情绪认知功能不同单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同角色2020/2/2817抗抑郁药物的选择抗抑郁药物的疗效大体相当，又各具特点，其疗效和不良反应也存在个体差异，这种差异在治疗前很难预测。故药物选择主要取决于患者躯体状况，疾病类型和药物不良反应。2020/2/2818抗抑郁药的选用•抗抑郁药的选用，要综合考虑下列因素：-既往用药史-药物遗传学-药物的药理学特征-可能的药物间相互作用-患者躯体状况和耐受性-抑郁亚型-药物的可获得性，药物的价格和成本问题2020/2/2819–氟西汀Fluoxetine–帕罗西汀Paroxetine–舍曲林Sertraline–氟伏沙明Flovoxamine–西酞普兰CitalopramSSRIs（5-HT再摄取抑制剂）2020/2/2820SSRIs的药用特点•主要药理作用是选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT含量升高而达到治疗目的•有效率均在60％-79％之间；一年复发率在13％-26％之间•特点是抗胆碱能不良反应小，对心血管等脏器影响小，镇静作用较轻，患者耐受性好，服用方便•白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚上服。年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量2020/2/2821StahlSM,Essentialsychopharmacology(2000)抑制5-HT再摄取，突触间隙5-HT浓度很快增高，但并不马上显示抗抑郁效应SSRI的作用机制2020/2/28225种SSRI的受体作用StahlSM,1998SSRIs—重要的药代动力学参数SSRIs相应药代动力学参数参数舍曲林氟西汀氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰自身抑制半衰期单剂量多剂量达稳态血药浓度时间(天)血药浓度和剂量成正比关系“活性”代谢产物在体外与母药对特殊的CYP450酶抑制作用相似无33小时33小时6-7是是是1.9天5.7天30-60无是轻微15小时22小时3-5轻微无是10小时21小时4-5无无无26小时26小时4-5是是References:i.Kragh-SorensenPetal.ActaPharmacolToxicol1981;48:53-60.ii.BergstromRFetal.BrJPsychiatry1988;153(Suppl3):47-50.iii.RaghoebarM,RoseboomH.Kineticsoffluvoxamineinspecialpopulations.PosterpresentedatSymposiumonVariabilityinPharmacokineticsandDrugResponse;3-5Oct,1998;Gothenburg,Germany.iv.KayeCMetal.ActaPsychiatrScand1989;80(Suppl350):60-75.v.WilnerKD,PreskornSH.Thepharmacokineticsofsertraline.ClinPharmacokinet(inpress).(AdaptedfromPreskorn1996,ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,Caddo,OK:ProfessionalCommunicationsInc,tables6.2and6.4)SSRIs与CYP450酶代谢不同的SSRIs在常用抗抑郁剂量时对细胞色素P450(CYP)酶的影响:潜在的临床意义酶西酞普兰氟西汀氟伏沙明帕罗西汀舍曲林CYP1A2可能性小可能性小显著可能性小可能性小CYP2D6轻微显著无临床意义显著轻微CYP3A3/4可能性小轻微中等可能性小可能性小CYP2C9/10无资料**无临床意义无临床意义CYP2C19无资料中等显著无资料无临床意义可能性小=基于体外实验,可能性小意味著无临床有意义的影响无临床意义=在大多数情况下无临床意义:一种药物(如联合用药时)依赖此CYP代谢时的药时曲线下面积(AUC)20%轻微=AUC变化在20-50%中等=AUC变化在50-100%显著=AUC变化150%*体外和体内实验数据相反2020/2/2825SSRIs适应证和禁忌证•适应证–各种不同类型和不同严重程度抑郁障碍、非典型抑郁–TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应的老年、躯体疾病患者–焦虑症–强迫症–创伤后应激障碍•禁忌证–对药物过敏者–严重肝、肾病及孕妇慎用–禁与MAOIs、氯米帕明、色氨酸联用–慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用2020/2/2826SSRIs的不良反应–不良反应：主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻–神经系统：头疼、头晕、焦虑、紧张、失眠、乏力、困倦、口干、多汗、震颤、痉挛发作、兴奋、转躁–胃肠道：常见恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘–过敏反应：皮疹–性功能障碍：阳痿、射精延缓、性感缺失–其它：罕见有低钠血症、白细胞减少2020/2/2827SSRIs的特异性反应：中枢5-羟色胺综合征（CCS）•SSRIs和单胺氧化酶抑制剂合用时可产生罕见但可危及生命的SSRIs特异性反应—中枢5-羟色胺综合征•是一种5-HT受体活动过度状态，SSRIs抑制5-HT再摄取，MAOIs抑制5-HT降解，两者对5-HT系统均具有激动作用–出现腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变（谵妄）、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克，甚至死亡2020/2/2828SNRIs（5-HT和NE双重再摄取抑制）•主要有文拉法辛（venlafaxine），起效较快，在服用后2周内见效。有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。有速释剂和缓释剂两种•适应证–主要为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症•禁忌证–严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征2020/2/2829文拉法辛的受体模式图DRINRISNRISerotonin-NoreinphrineReuptakeInhibitor主要阻断去甲肾上腺素和五羟色胺的再摄取作用机制•抑制5-HT再摄取•抑制NE再摄取•温和抑制DA再摄取2020/2/2831文拉法辛的剂量•推荐剂量：治疗剂量为75～300mg/d，一般为150～200mg/d，分2～3次服。缓释胶囊每粒75/150mg，有效剂量75～300mg/d，日服1次•广泛性焦虑症：75mg-225mg/d•强迫症：75mg-375mg/d•有效剂量和严重程度正相关，低剂量对轻度较好，大剂量对重度较好2020/2/2832•通常发生在治疗早期，继续治疗将减轻•常见不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍•不良反应的发生存在剂量相关性，大剂量时血压可能轻度