发热待查的诊断思路

发热待查的诊断思路发热是最常见的临床症状，但发热的原因却不尽相同，涉及的疾病也极其纷繁复杂。还有部分患者长期发热，虽四处求医仍诊断不明。因此，对长期不明原因发热的诊断，常被认为是最富挑战性的临床问题。不明原因发热(FUO，feverofunknownorigin)又称发热待查，其经典定义于1961年由皮特斯多夫(Petersdorf)和比森(Beeson)基于对100例患者进行的前瞻性研究所提出：①发热时间持续≥3周;②体温多次38.3℃;③经过≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊。北京协和医院感染科病房以收治FUO及疑难重症感染性疾病患者为主。经回顾性分析了2004年至2010年间收治的997例FUO患者的病因构成，其中，感染性疾病占48.0%，结缔组织病占16.9%、肿瘤性疾病占7.9%，其他疾病占7.1%，诊断未明占20.1%。在协和医院的数据中，结核病一直高居FUO病因构成的首位。在2004-2010年间的病因分析中，结核病病例数占FUO总病例数的21.8%，占感染性疾病病例数的45.3%。其中，肺外结核病例占85.7%。FUO结缔组织病中，成人斯蒂尔(still)病占31.5%，血管炎占24.4%。FUO恶性肿瘤中，淋巴瘤占68.4%。对华山医院1999-2009十年间1558例FUO病例进行的分析显示，感染性疾病占全部病例的38%，结缔组织-血管性疾病占30%、肿瘤占11%，仍然是FUO最常见的3大原因。在这3大类疾病中，局灶性感染、结核、心内膜炎、成人斯蒂尔(still)病、巨细胞动脉炎以及淋巴瘤较为常见，但表现各有其不典型之处。8发热待查(FUO)定义:FeverofunknowOringin,FUO经典定义：—热程2～3周—期间数次38.3℃—经住院1周检查未能明确原因不明原因的发热病因因地域而有差异，近期设计较好的前瞻性队列研究和一项欧洲的回顾性研究报道发热病因比例：感染15%~30%，肿瘤10%~30%，结缔组织疾病33%~40%，其他（药物热、甲亢）5%~14%,仍诊断不明的20%~30%。常见引起发热的疾病总体分类发热性质病因疾病各种病原体（细菌、病毒、急性、慢性全身或局灶感染感染性支原体、衣原体、螺旋体、发热立克次体和寄生虫等）血液病淋巴瘤、恶组、噬血细胞综合征、白血病等风湿热、药物热、SLE、皮肌炎、变态反应及结缔组织病多肌炎、结节性多动脉炎、结节性脂膜炎、成人Still病等实体肿瘤肾癌、肾上腺癌、肝癌、肺癌等理化损伤热射病、大的手术、创伤及烧伤等神经源性发热脑出血、脑干伤、植物神经功能紊乱等其他甲亢、内脏血管梗塞、组织坏死、痛风非感染性发热感染、肿瘤、结缔组织病最常见表引起发热待查的疾病常见疾病少见疾病罕见疾病肿瘤性淋巴瘤、肝和CNS转移瘤巨细胞病毒、弓形虫、伤寒、肾及肾周脓肿、牙龈脓肿、HIV、隐球菌心房粘液瘤、CNS肿瘤、myelodysplasticdisease感染性肺外结核（肾结核、结核性脑膜炎、粟粒状结核）、腹腔脓肿（膈下脓肿，阑尾旁脓肿、结肠旁脓肿、肝脓肿）、盆腔脓肿、亚急性心内膜炎、非结核分枝杆菌感染、permanentlyplacedcentralIVline巨细胞病毒、弓形虫、伤寒、肾及肾周脓肿、牙龈脓肿、HIV、隐球菌脑脓肿、慢性鼻窦炎、亚急性或慢性脊柱骨髓炎、李斯特菌、耶尔森菌、布鲁氏菌、周期热、兔咬热、慢性Q热、猫抓热、EB病毒、疟疾、钩体病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、感染性动脉瘤、落基山斑点热、莱姆病、利什曼原虫、锥虫病、旋毛虫病、植入物感染、复发性乳突炎、化脓性颈静脉炎结缔组织性Still病，颞动脉炎（老年人）结节性动脉炎、类风湿性关节炎（老年）、系统性红斑狼疮血管炎（如Takayasu动脉炎，高敏性血管炎），Felty综合症，假性痛风、风湿热、Sjogren综合症、白塞病、家族性地中海热其他药物热、硬化病、酒精性肝病肉芽肿性肝病、肺栓塞（多发性、复发性）地区性肠炎、Whipple病、Fabry病、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、嗜镉细胞瘤、addison病、亚急性甲状腺炎、颗粒细胞缺乏、多发性肌炎、Wegener肉芽肿、隐匿性血肿、Weber-Christian病、类肉瘤病、下丘脑功能损害、习惯性过高热、功能性发热、肝脏巨大血管瘤、肠系膜纤维瘤病、假性淋巴瘤、原发性肉芽肿病、kikuchi病、软化病（malakoplakia）、高IgD综合症12发热待查的诊断发热待查诊断思路及工具详细、反复的病史询问和全面仔细的体格检查依旧是确定FUO病因的最基本、最重要的方法。在病史询问中，应特别注意对局部症状、旅行史、动物接触史以及用药史等的询问，应重视常见疾病的不典型临床表现。14一、详细采集病史的重要性是否发热热型热程与热度病史线索伴随症状急性发热：指自然热程在2周以内者绝大多数为感染性发热病毒是主要病原体非感染者仅占少数长期低热（慢性微热）定义：体温37.5～38.4℃，持续4周以上非功能性疾病功能性疾病结核、链球菌感染后状态、慢性尿路感染、慢性病灶性感染（牙周脓肿、鼻窦炎、胆道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等）、慢性病毒性肝炎、CMV感染、梅毒等甲亢、结缔组织病、肝硬化、消化性溃疡、原因未明的肠炎、血液病、恶性肿瘤、间脑综合征、原发性选择性IgA缺陷病等感染非感染月经前低热、妊娠期低热、夏季微热、神经功能性微热、感染后低热等、伪装热1.不放过任何可疑体征；2.不放过任何部位；3.需要引起重视一些重要的体征：皮疹、出血点，淋巴结、肝、脾肿大，关节肿大、畸形、功能障碍，局部隆起、肿块，新出现的心脏杂音，肺部罗音，局部叩痛，等等；4.容易被忽视的体征：口、咽、甲状腺，等FUO病因诊断的一般方法认真、过细、彻底的体格检查：体格检查约60%的体检异常发现可导致正确诊断轻微肿大的甲状腺(甲状腺炎)牙周病或牙齿松动(牙脓肿)玫瑰疹(伤寒）随体位改变的心杂音(心房粘液瘤)轻度肝脾肿大(伤寒、疟疾）肛门部疼痛（肛周脓肿）重视皮疹发热伴有出血疹，常见于：•流脑，败血症，细菌性心内膜炎•肾综合症出血热•血液病，等等重视皮疹发热伴有其他皮疹，常见于：•病毒感染：麻疹、水痘、登革热……•细菌感染：风湿热、猩红热……•结缔组织病：SLE，成人Still病……•药物热，等等淋巴结全身性淋巴结肿大可见于：传染性单核细胞增多症、结核病、兔热病、弓形虫病、HIV感染，以及白血病、恶性淋巴瘤、结缔组织病等局部淋巴结肿大可见于：局限性感染、恶性淋巴瘤、恶性肿瘤的转移等注意检查引流区颞动脉肿大颞动脉炎结膜瘀点SBE口腔溃疡/面部皮疹SLE出血点SBE片状出血欧氏结节、Janeway损害SBE（足部检查意义相同）脾肿大淋巴瘤疟疾SBESLECMV/EB前列腺肿大前列腺炎外周神经病变结节性多动脉炎面部疼痛鼻窦炎牙龈脓肿淋巴结肿大淋巴瘤TBCMV静脉插管败血症恶液质TB、CAHIV系统性血管炎肝肿大淋巴瘤肝脓肿肝炎肝癌局灶性腹块腹腔脓肿消化道肿瘤皮疹/虫咬痕立克次体病病毒性疾病结缔组织疾病莱姆病体格检查发热体检示意图体检淋巴结肿大全身性局部性压痛无压痛压痛无压痛、质硬传染性单核细胞综合征ALL、淋巴瘤局部感染肿瘤转移皮肤、粘膜出血点、出血斑、紫癜皮疹黄疸流脑、血液病、败血症、流行性出血热、伤寒、副伤寒变态反应性疾病、结缔组织病肝胆系统感染、败血症、钩端螺旋体病头部外耳道流脓扁桃体肿大局部感染扁桃体炎颈项强直中枢神经系统感染、虚性脑膜炎心脏杂音细菌性心内膜炎肺部湿啰音或管状呼吸音肺部感染常用的辅助检查包括：血常规血树突状细胞(DC)检测血培养(须进行3次)血生化红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、降钙素元（PCT)类风湿因子(RF)、磷酸肌酸激酶(CK)及抗核抗体(ANA)检测血清蛋白电泳尿常规及相差镜检，尿培养结核菌素(PPD)试验、T-SPOTTB各种肿瘤标志物骨髓穿刺胸腹部CT等等如果检查结果指向某个脏器病变，应进一步行相关实验室检查、影像学检查或活组织检查。降钙素原(PCT)：PCT可作为全身炎症反应的早期特异性诊断指标.在局部感染、病毒感染、慢性非特异性炎症、癌性发烧、移植物宿主排斥反应或自身免疫性疾病等PCT浓度不增加或轻度增加,而在全身严重感染时明显增加且随病情的发展而升高,血清PCT浓度与细菌感染的严重程度成正比。结核分枝杆菌抗原特异性γ-干扰素释放分析试验(IGRA)是一种用于结核杆菌感染的体外免疫检测新方法，其使用结核分枝杆菌特有的抗原而非结核菌提取物刺激外周血中结核特异性淋巴细胞产生γ干扰素，特异性较高，但不能替代传统结核病的诊断手段，其检测结果阴性不能除外结核病诊断。然而，对于抗酸染色阴性和(或)分枝杆菌培养阴性、肺外结核、须与非结核分枝杆菌感染鉴别等情况，IGRA可为诊断提供补充性信息，特别是感染部位的结核杆菌特异性T细胞检测[例如，浆膜腔积液的结核感染T细胞斑点试验(T-SPOTTB)]，可提供更具敏感性与特异性的信息。确诊检查感染？病原体检查（痰、血液、胆汁、脑脊液、尿液、大便培养）ASO、ASK、Widal反应、Paul-Bunnel反应、冷凝集试验病毒抗体滴定度恶性肿瘤？影像诊断内镜检查肿瘤标记物病理组织学检查结缔组织病？血清自身抗体检查：类风湿因子、ANA、抗DNA抗体、红细胞自身抗体血清补体测定：CH50C3C4病理组织学检查：肾脏、皮肤、肌肉其他必要检查血清蛋白检测：总蛋白浓度、蛋白电泳、免疫球蛋白定量分析血液生化学检查完整病史回顾及体检阳性发现是进行特异性诊断检测否血常规、电解质、肝功能、血培养、尿常规尿培养、血沉、试验、胸片PPD阳性发现是否进一步相关检测腹部/骨盆增强扫描CT进行最可能的诊断归类感染尿/痰培养性传播疾病检测检测血清学抗链球菌溶血素HIVCMV/EBVO抗酸杆菌否经胸壁超声心动图经食管超声心动图腰椎穿刺镓67扫描窦道放射成像恶性肿瘤血液性非血液性外周血涂片血清蛋白电泳否骨髓活检乳房放射成像胸部增强扫描消化道内窥镜镓67扫描骨扫描CT否脑部可疑皮损或淋巴结活检肝组织活检诊断性腹腔镜检查MRI自身免疫紊乱类风湿因子抗核抗体抗线粒体抗体否颞动脉活检淋巴结活检其他进行基于病史的特异性检查发热待查诊断程序诊断性治疗在不影响进一步检查的情况下，按可能性较大的病因进行诊断性治疗，期待获得疗效而做出临床诊断；应选用特异性强、疗效确切及安全性大的药物，剂量充足并完成整个疗程；无特殊原因，不得随意更换药物；常见诊断性治疗疾病（疟疾、结核病、阿米巴肝脓肿、淋巴瘤等）感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因感染性疾病是FUO最常见、最重要的原因,占所有FUO病例的30%～40%。⒈结核病许多地方，结核病已在感染性长期发热的病因中上升至首位。其中肺外结核远较肺内结核为多，病变可波及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜、心包等。发热可能是最初唯一的临床表现正确评价结核菌素、斑点试验感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因结核病诊断困难的原因:(1)临床表现多样化、不典型,发病部位隐蔽;(2)当深部淋巴结核有大量干酪样物质形成或结核菌已有耐药性产生时,1～3个月的试验性抗结核治疗,病情可无改善,容易据此否定结核病的诊断;(3)在免疫缺陷患者和使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的患者,结核病的发生率和复发率都很高,极易造成全身性播散,而此时又易与原有疾病发展或复发相混淆。感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因2.感染性心内膜炎诊断困难的原因:(1)缺乏心脏杂音或新出现的杂音;欧氏结节、Janeway结节、Roth点少见；(2)除发热外其他临床表现很少;(3)血培养阴性(常因已用抗生素治疗或培养基选择错误或培养时间不够)。超声心动图可探测到赘生物的位置、大小、数量和形态,有助于诊断。感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因⒊真菌感染在FUO病因中所占比例不大,但随着免疫抑制剂、化疗药物、激素的应用,真菌感染仍应警惕,尤其是深部真菌感染,