原因不明的发热(FUO)(北京协和医院)

发热原因待查(FUO)发热的基本概念FUO的定义FUO的病因分类和诊断步骤FUO时应用的一些检查面对FUO的经验之谈体温-由产热和散热间的平衡所决定体温调节感觉系统效应器官皮肤下丘脑脊髓保暖行为寒战非寒战产热血管张力出汗下丘脑体温中枢发热的基本概念畏寒寒战血管收缩立毛肌收缩心率加快发热的基本概念致热原→单核-巨噬细胞→细胞因子→作用于下丘脑→合成PGE2→cAMP释放→体温调定点升高→产热效应→发热致热原可以是外源性的,也可是内源性的可以是感染性的,也可为非感染性的发热的病理生理机理发热的基本概念不明原因发热(FUO)的定义体温多次38.3℃;发热时间持续≥3周;经≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后病因仍然未明。PetersdorfandBeeson(1961)Durack&Street的分类与定义(1991)FUO的病因分类和诊断步骤国内报道成人FUO病因1湖南（102例）2重庆（184例）3上海（168例）4北京PUMCH（110例）5北京PUMCH（449例）感染性疾病51%54.3%（结核30％）54.8%52.7％（结核46.6％）56.8％（结核43.6％）结缔组织病19.6％10.3％15.5％19.1％19.6％恶性肿瘤9.8%17.9%14.3%6.4％6.5％其它9.8%2.8%6.0%14.5％7.0％未明9.8%14.7%9.5%7.3％10.8％1.《中国抗感染化疗杂志》2004（4）罗百灵,朱锦琪,胡成平2.《中国实用内科杂志（临床版）》2006（11）卓超,王其南,黄文祥3.《现代实用医学》2006（6）陈亮,黄小萍4.《中华内科杂志》1998（9）秦树林;刘晓清;王爱霞;盛瑞媛5.《中华内科杂志》2004（9期）马小军,王爱霞,邓国华,盛瑞媛国内100例儿童发热待查的临床分析小儿急救医学2005（6）张斌,张晓洁﹤5岁（36例）﹥5岁组（64例）感染性疾病29（80.5%）32（50%）结缔组织病2（5.6％）17（26.6％）恶性肿瘤1（2.8）4（6.2%）其它1（2.8）1（1.6%）未明3（8.3%）10（15.6%）台湾的FUO病因(CChinetal,2005)美国“FUO病因可以多达140余种”Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine三大主要病因：感染(30-50%)自身免疫性疾病(10-20%)：SLE,RA,颞动脉炎,系统性血管炎,成人Still’s病.肿瘤性疾病(5-10%)：淋巴瘤,白血病,肾癌,消化道肿瘤,转移癌其它(10-20%)：药物热、伪热、栓塞、甲亢等病因不明10-25%5年的病死率仅为3.2％不同的年龄段、基础疾病状态、地域、年代、工业化进程等不同实用内科学2010引自：Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine病史和体格检查阳性发现初步检查（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）相应检查治疗、随诊胸腹盆CT平扫＋增强阳性发现确定下一步方向感染重复病原学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦肿瘤BM内窥镜骨扫描LN活检免疫自身抗体动脉造影活检（肌、颞A、肾）其它伪热药物热甲亢亚甲炎…（＋）（＋）（－）（－）PUMCH简化流程FUO时应用的一些检查C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)属于炎症急性期蛋白,能和肺炎球菌的C多糖起反应，所以称C反应蛋白;炎症→巨噬细胞、脂肪细胞释放IL6→肝脏合成CRP。有助于补体结合、调理吞噬作用；在炎症刺激时血中浓度增高，非特异性，是组织破坏的指标;在急性炎症发生6小时升高，48小时达峰和ESR意义类似，但不受贫血、红细胞增多、充血性心力衰竭、高球蛋白等病的影响正常＜10mg/L,可随年老轻度升高CRP增高的临床意义增高见于:10–40mg/L-晚期妊娠、轻微炎症、肥胖、药物、剧烈活动、雌激素替代、病毒感染、某些肿瘤（如结肠癌）、透析40–200mg/L–活动炎症、细菌感染200mg/L–严重细菌感染和烧伤近来研究提示：基线增高可增加糖尿病、高血压、心血管疾病发病Hs-CRP：用于评价心血管疾病风险降钙素原PCT-Procalcitonin是甲状腺C细胞产生的降钙素的前体通常不释放入血,和严重感染相关的全身反应有关血中半衰期25~30小时荟萃分析发现PCT对菌血症诊断的敏感性及特异性为76%和70%.对于急诊成年病人的细菌感染的诊断意义，PCT不如CRP，但对提示感染严重程度有效（120非创伤病人）姓名：性别：男年龄：27病案号：？科室：内科门诊主管医师：?测定值参考值（平均值±标准差）%（细胞/mm3）%（细胞/mm3）白细胞16340血淋巴细胞58.0947732.6±4.682230±478Ｂ淋巴细胞CD19+0.54511.5±3.02252±72自然杀伤细胞CD16+CD56+4.542616.5±7.00371±196Ｔ淋巴细胞CD3+93.1882369.7±7.061543±358Ｔ辅助细胞CD3+CD4+5.047838±8.0849±288Ｔ抑制／细胞毒细胞CD3+CD8+80.9766726.4±7.23579±175CD4+CD28+/CD4+84.940693.1±8.08785±265CD8+CD28+/CD8+13.099348.8±11.6291±101CD8+DR+/CD8+91.5701215.1±8.899±79CD8+CD38+/CD8+98.8757244.9±12.5271±114CD4/CD80.061.536±0.589淋巴细胞亚群数量免疫功能评价协助诊断作用淋巴细胞亚群分析在FUO中的应用TB-ELISpot这是以酶联免疫法检测结核杆菌特异抗原对(患者)的T淋巴细胞释放γ-干扰素的反应。可发现潜在的结核感染。TB-ELISpot原理示意图TB-ELISpot的临床意义Chest2007:1898-1906冠状面图像双肺内多发结节，0.8x8.8-1.6x2.1cm，SUV1.2-12.5PET（正电子发射扫描）PET的临床价值发现病灶的敏感性很高，但不能完全区分感染或肿瘤。骨髓检查张XX，女，26岁，2007-2、2007-4出现2次高热，有一过性白细胞、血小板下降伴肝酶升高、血纤维蛋白原下降，CT示双肺间质高密度病变，考虑肺泡出血，期间曾行肺穿与肝穿刺活检，可疑“原发性胆汁性肝硬化”，未处理。骨穿示：噬血细胞综合征。入院诊断：噬血细胞综合征，结缔组织病不除外。此后多次骨髓检查，07-8-14骨穿回报：淋巴瘤白血病，淋巴瘤细胞39.2%。12善用互联网29岁，发育如同10岁，自幼间断发热、贫血…FUO的经验之谈病例1女，32岁；发热5月，加重3天；PNG治疗3天无效；WBC↑，ESR60mm/h，肺CT：左下肺炎，UCG（－），血培养（－）；拟“成人Still病”予强的松治疗入院后追问幼时先天性心脏病，未诊治；体检：心前区收缩期杂音T40.1℃，WBC22.1×109/L，G84.5%,Hb104g/L，Plt185×109/L；病例1（Con’t）UCG：室间隔膜部瘤，室间隔膜部缺损（左向右分流），三尖瓣及室间隔膜部瘤右室侧赘生物形成，重度三尖瓣关闭不全，中重度肺动脉高压（74mmHg）；血培养：血链球菌；先后予青霉素、头孢曲松、丁胺卡那、左氧氟沙星治疗3周无效；08-7-14三尖瓣置换术，室缺修补术；病例1（Con’t）术中见：三尖瓣结构毁损严重，前瓣叶、膈瓣叶和后叶均见多个赘生物附着，最大10×12mm，脆，易碎，并覆盖部分室间隔缺损，三瓣叶溃烂，部分腱索断裂。右室游离内壁纤维化明显，表面附着炎性纤维沉积物。病理诊断：部分退变的心瓣膜组织，可见坏死、钙化及炎细胞浸润，瓣膜缘有炎性渗出物、坏死物及菌落。Case3-手术切除病理病例1的启示详细的病史和仔细的体检至关重要Still’s病的诊断需除外其它病因病程中必要的检查需要重复血培养，UCG病例2男性，36岁。高热3周，全血细胞下降，肝功能异常，浅表淋巴结不大。骨穿可见20%组织细胞，有噬血现象，骨髓活检可见分类不明细胞。CT纵隔淋巴结不大，脾大。经细致体检，发现颈部0.8cm大小淋巴结3个。虽然血小板仅2万/ml，PT18.9秒，仍进行了床旁活检，病理报告为：T细胞淋巴瘤病例2骨髓涂片病例2淋巴结病理(低倍)病例2淋巴结病理(高倍)病例2淋巴结病理(CD3)CD3病例2的启示病史、体检不仅要详细、全面，也要有针对性，寻找有利于诊断的依据。”常规必有例外“，一切以病情需要为中心。病例3女，44岁间断发热2月，Tmax38℃，伴胸闷憋气20天基础疾病：溶血性贫血，长期小量激素治疗既往结核性腹膜炎史Hb7g/dl，考虑溶贫活动，将阿赛松加量至40mgqdTmax升高至39℃UCG：二尖瓣赘生物形成，多次血培养:(-)诊为“感染性心内膜炎”，停用激素，并予头孢类及万古霉素抗感染治疗无效，建议行外科手术，患者拒绝强力抗感染治疗下，疾病进展，新出现淋巴细胞为主的脑膜炎全血细胞下降呼吸困难，双肺弥漫病变，ARDS肺部病原学检查（痰，BALF，肺活检组织）均阴性Case3（Con’t）结核？风湿免疫病？风湿免疫病女性溶血性贫血史多系统损害无菌性心内膜炎肺部病变--激素治疗后好转，停用后加重？LA（+）结核明确的结核病史长期激素治疗CNS表现符合结核结核性心内膜炎结核导致ARDSCase3（Con’t）重要发现诊断明确为播散性分枝杆菌感染脑膜炎心内膜炎ARDS？例3的启示部分FUO病原学培养应包括分枝杆菌结核感染不能除外者；有免疫抑制基础疾患者；普通培养阴性，但高度怀疑感染者；多系统受累病因不明者病史和体格检查阳性发现初步检查（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）相应检查治疗、随诊胸腹盆CT平扫＋增强阳性发现确定下一步方向感染重复病原学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦肿瘤BM内窥镜骨扫描LN活检免疫自身抗体动脉造影活检（肌、颞A、肾）其它伪热药物热甲亢亚甲炎…（＋）（＋）（－）（－）PUMCH简化流程FUO的预后有循证医学证据表明：12%-35%的FUO患者死于相关疾病最主要的死亡原因为肿瘤经全面检查病因始终不明的FUO患者予后良好，可自发缓解，5年死亡率3.2%K.Hayakawaetal.AJMS2012FUO患者的治疗经验治疗的效果没有很好研究病人情况允许，观察、检查，对症处理以下情况需要经验治疗血培养阴性的心内膜炎拟诊为颞动脉炎，特别是有视力损害怀疑为粟粒性结核K.Hayakawaetal.AJMS2012有趣的启示美国医生中流传一个故事--”Sutton’sLaw“它告诉我们：医生为患者所做的检查，其结果应当最有利于提示诊断，而不是一大堆重复的常规试验。FUO诊治小结主张：病情稳定时观察对症支持病因诊断是关键必要的检查需要重复强调病原学和病理检查的重要性不主张：滥用激素滥用抗菌素轻易广泛、全面用药（抗病毒、抗细菌、抗结核、激素全用上）因经验性治疗而延误病理检查请批评、指正！重视多科合作病例4女，56岁，山东籍，农民；反复发热9月；2007年2月起发热，T38.7℃，伴畏寒、寒战、乏力、头痛等，无明显咳嗽、咳痰、胸闷等；WBC10.3×109/L，Hb61g/L，Plt111×109/L，ESR67mm/h，CRP42mg/L；2007－4胸部CT：左肺下叶占位；拟“重感冒、巨幼贫、慢性溶血性贫血、肺隔离症伴感染”，先后予加替沙星、替硝唑、头孢××、美洛西林舒巴坦、丁胺卡那、先锋霉素V、奈替米星、阿奇霉素、左氧氟沙星、阿莫西林舒巴坦及强的松等治疗无效；拟“肺隔离症”拟手术，但因发现Plt73×109/L手术暂缓，遂入内科病房；Case４（Con’t）肺部ＣＴCase４（Co