糖皮质激素的合理使用

糖皮质激素的合理使用糖皮质激素是临床应用最广的药物之一。临床应用糖皮质激素前要权衡利弊，应严格掌握适应证、使用方法、激素种类、剂量、疗程、减药方法及不良反应的预防等，全面考虑治疗益处及不良反应极为重要。【关键词】糖皮质激素;剂量;依赖;撤药综合征糖皮质激素在临床上已经应用了半个多世纪，是临床应用最广的药物之一。几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的使用经验，并形成了各自的激素用药习惯。然而，临床上不合理使用激素的现象却非常普遍。而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。因此，激素的临床合理应用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个值得讨论的话题。1糖皮质激素内科适应证[1]1.1内分泌代谢病急性、慢性肾上腺皮质功能不全(生理替代剂量)、恶性突眼、甲状腺危象、亚急性甲状腺炎、垂体前叶功能减退症(生理量)、垂体性昏迷、抗胰岛素性糖尿病等，高钙血症。1.2感染性疾病各种严重感染甚至感染性休克时，也适用于寄生虫病引起异性蛋白反应而致症状严重者，如急性血吸虫病，结核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎有大量积液者，传染性单核细胞增多症并发心肌炎。1.3血液病过敏性紫癜、自体免疫性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。1.4心血管疾病重症心肌炎、心肌梗死伴完全性房室传导阻滞。1.5消化疾病吸收不良综合征、克罗恩病、暴发型肝炎(黄疸重)、特发性脂肪泻。1.6呼吸疾病呼吸窘迫综合征(尤其婴儿)、哮喘、结节病、变应性肺泡炎、肺嗜酸粒细胞浸润症。1.7肾脏疾病肾炎肾变期急性肾功能不全。1.8风湿免疫病所有系统性结缔组织病包括系统性红斑狼疮、各种血管炎性疾病，如结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿等及部分关节炎累及内脏情况下，为尽可能减少组织损伤，对这些严重疾病常常开始剂量很大，很快控制疾病，可的松1～2mg·kg-1·d-1，分次服用;严重患者，多数采用大剂量冲击疗法，常规用甲泼尼龙1000mg·d-1，连用3d。1.9变态反应性疾病血清病、严重药物性皮炎、过敏感性休克、荨麻疹、输血过敏反应。1.10水中毒1.11眼科疾病激素滴眼药、激素眼局部注射治疗眼炎。1.12皮肤病湿疹等。2如何选用糖皮质激素2.1激素剂量有以下划分方法[2]2.2.1小剂量相当与泼尼松15mg·d-1以下。激素占据糖皮质激素受体的50%以下，完全通过基因效应发挥作用而不良反应趋于零。多用于自身免疫性疾病、器官移植的维持治疗或肾上腺皮质功能减退症的替代疗法。2.2.2中剂量相当于泼尼松15～30mg·d-1。激素占据糖皮质激素受体的50%～100%，基因效应呈显著的剂量依赖性，不良反应也随剂量与时间的增长而加大。大多数自身免疫性疾病、血液病和过敏性疾病的起始治疗剂量都会选择中剂量。2.2.3大剂量相当于泼尼松30～100mg·d-1。由于激素受体的饱和度增加，剂量依赖性越来越小，当达到100mg·d-1时几乎全部受体都被结合，糖皮质激素的基因效应达到最大值。但大剂量应用激素不良反应严重，不能长期使用。重症自身免疫性疾病、急性重症感染、肾上腺危象、急性过敏反应和器官移植起始剂量，经常中、短期应用大剂量激素。2.2.4超大剂量相当于泼尼松剂量100mg·d-1。激素与激素受体全部结合，增加剂量后通过非基因效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大，只能短期应用。2.2.5冲击治疗相当于泼尼松剂量500mg·d-1。一般静脉给药，多为甲泼尼龙1g·d-1，连用3～5d后减量至1mg·kg-1·d-1，非基因效应可能起更大作用，应特别注意严格掌握适应证，避免引起感染、高血压、高血糖和类固醇性肌炎等不良反应。2.2激素选择方法正确使用激素包括：合理应用激素，减少不良反应。当病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1～3d，最多不超过5d，如果是偶然发生的过敏性病变，则应选用抗炎、抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期不良反应。但在多数情况下，临床使用激素是需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等。对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且一旦出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，当遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。一些危重急诊病人需要大剂量糖皮质激素治疗，如急性肾上腺皮质功能低减、过敏性休克、感染性休克、低血糖昏迷、水中毒、中枢性高热、甲亢危象、黏液性昏迷等，他们不需长期服用激素，这种病人一旦脱离危险或病情得以控制，可以将激素立即撤掉，不需逐渐减药，每天泼尼松数百毫克治疗不超过2d的病人，可以立刻停药。在临床上遇到的情况多数是一些需长期服用激素的病人，如急性淋巴细胞性白血病、特发性血小板减少性紫癜、霍奇金病、溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、急性酒精中毒性肝炎、亚急性肝坏死、颞动脉炎、多发性肌炎、严重哮喘、皮肌病、自身免疫性溶血性贫血和播散性红斑狼疮。一些长期小剂量激素治疗的类风湿关节炎、克罗恩病、哮喘病人，糖皮质激素减药也需慢慢进行，因为存在疾病复发和激素依赖性的危险性，有时需一年或更久，个别病人甚至需终身服药。激素类药物按其作用时间的长短分为短效激素(可的松、氢化可的松等)，中效激素(泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)和长效激素(地塞米松、倍他米松)。长效激素的抗炎效力强，作用时间长，但对HPA的抑制较严重，适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏常予静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮肾炎等，如用地塞米松无论是注射还是口服均不合理，如果病情严重或不能口服，则应该静脉注射甲泼尼龙，而不是地塞米松。虽然短效激素对HPA的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素，其中最常用的是泼尼松。泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松;而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲泼尼龙。对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲泼尼龙。为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期不良反应，以及降低日后激素减药的难度，应纠正这种不恰当的用药习惯。危重的自身免疫性疾病(如狼疮危象)，常常需要甲泼尼龙冲击治疗，每日剂量500～1000mg，静脉滴注，每疗程3d，然后减为标准的大剂量激素疗法。3激素疗程不同疾病应用激素治疗的目的不同所以疗程不一，原则上时间愈短愈好。小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生理分泌量接近，且完全通过基因效应发挥作用而不良反应最小，因此可以长期维持治疗。中、大剂量的疗程一般不超过8～10周，超大剂量的疗程多在1周左右，冲击治疗为3～5d，随后逐渐递减激素用量，直至小剂量维持或停药。4激素减量法激素的减量一般应遵循“先快后慢”“先大后小”的原则，如冲击治疗可直接减量到0.5～1mg·kg-1·d-1;初始治疗剂量为60mg·d-1，可直接减量至40mg·d-1，然后每1～2周减原剂量的10%或5mg，当剂量7.5mg·d-1后可维持相对时间长一些，小剂量激素治疗不良反应少可长期维持使用。一般在病情活动时一日量宜分次给药，病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期，晨起1次顿服给药或间日顿服给药。激素的减量与停药过程中应注意停药反应和反跳现象。短期用激素治疗的病人(如应激)，遇到激素反指征时，如创伤、应激、过敏、全身性病毒感染或精神症状出现时，应用2～5mg·d-1后，可以立即将激素撤除。对大剂量激素治疗超过5d以上的病人，通常在4周内可以平稳地将激素撤除。在减药前，医生应仔细注意和记录病人的症状和体征，疾病的特殊表现，一些能说明疾病活动的实验室检查。如果泼尼松15～40mg·d-1，则每2～5d减少2.5～5mg，一直至泼尼松5mg·d-1，这过程约需1～2周。如果开始剂量较大，泼尼松超过40～120mg·d-1，减药幅度可以大些，每3～10d减泼尼松5～20mg。当疾病复发时，减药暂时停止，甚至可以反跳到前一个剂量，以后减药要更加缓慢，还必须加用其他药物，如免疫抑制药或细胞毒药物。在第3至第4周时，剂量如果已经减到生理剂量时，即泼尼松5mg·d-1或地塞米松0.75mg·d-1，这剂量维持3～7d，然后将泼尼松和地塞米松换成氢化可的松20mg·d-1，每天早晨一次服用，允许病人的HPA得到合适的刺激。长期大剂量治疗第4周时，早晨8点的血皮质醇常常10μg·dL-1，HPA抑制状态可能维持6～9个月;当减少到氢化可的松10mg·d-1时，这个剂量可以维持机体的基本需要，又不至于引起皮质功能低减，除非遇到急性应激。在第6～9周时，早晨8点皮质醇10μg·dL-1时，此时有可能将激素完全撤除。在撤药1～1.5年内，病人遇到急性应激时，根据情况仍然需要临时给适量的糖皮质激素。由于HPA受抑制病人的肾上腺对外源性和内源性促肾上腺皮质激素(ACTH)的反应是差的，所以在急性应激情况下，ACTH治疗是无益的。在糖皮质激素撤药后，下丘脑和垂体首先恢复，最后是肾上腺恢复，肾上腺的恢复可能需要数月至1年。隔日减药法主要适用于那些撤药困难的病人，临床在减糖皮质激素过程中，为避免出现撤药综合征，能够平稳地减药，往往采用隔日减药法。实施隔日减药法首先将长效糖皮质激素制剂(如地塞米松或倍他米松)改成中效或短效制剂(泼尼松或氢化可的松)，以它们对糖皮质激素的等效剂量进行替换。随后在此基础上将一天分次服用法改为一天早晨一次服用，而总剂量不变。如果病人没有出现皮质功能降低和疾病复发，下一步进行隔日减药法，即单日减药，双日不减药，每5～10d减药1次，直至药物完全减完。在减药过程中开始减药剂量幅度可以大些，越接近生理剂量时，即泼尼松25～7.5mg·d-1时，减药速度越要慢，防治原发疾病复发和皮质功能低减。5糖皮质激素依赖对糖皮质激素的依赖性包括生理依赖性和精神依赖性。在没有疾病复发和皮质功能抑制情况下，病人不能耐受撤药，并要求加药，当激素减少时出现无力、倦怠、情绪变化等，我们称糖皮质激素心理性依赖;病人表现厌食、恶心、呕吐、体重减少、骨骼肌疼痛、关节疼痛、发热等，我们称为生理性依赖。药理剂量糖皮质激素可以缓解上述的症状和体征，生理剂量却不能，对麻醉药成瘾的人也容易对糖皮质激素产生依赖。类风湿关节炎和一些长期小剂量激素治疗的病人，尽管小剂量激素(泼尼松15mg·d-1)治疗，但这些病人撤药比其他长期大剂量激素治疗的病人更困难。这种病人容易发生激素依赖，其依赖是属于生理还是心理或两者兼有，其原因不清楚。从疾病本身来讲可以耐受撤药，每1～2个月减量不超过每次泼尼松1mg，但病人心理对撤药的耐受差，撤药过程往往需要1年或以上。在症状轻度加重时，非甾体抗炎药——水杨酸盐和吲哚美辛可能需要加量。医生要注意糖皮质激素增加肾脏对阿司匹林的清除，有些病人在糖皮质激素减量时，可能会出现水杨酸盐中毒，必要时需要监测血浆水杨酸盐血浓度。哮喘病人和类风湿病人一样很难撤药，减量必须逐渐进行，必要时加用全身或鼻腔支气管扩张药，病人必须很好地与医生配合。糖皮质激素的药理作用广泛，临床使用糖皮质激素前要权衡利弊，应严格掌握适应证、使用方法、药物种类、剂量及不良反应的预防等，全面考虑治疗益处及不良反应因素尤为重要。6糖皮质激素的不良反应及预防糖皮质激素的不良反应包括两个方面：①撤药综合征;②长期大剂量糖皮质激素治疗的不良反应[3]。6.1撤药综合征长期大剂量糖皮质激素治疗后的撤药过程中，最常见的问题是原发疾病的复发和因HPA受抑制而表现出的肾上腺皮质功能低减，临床称其为撤药综合征。6.2感染虽然有抗炎和免疫抑制作用，同时也使机体抵抗力减低，在有感染情况下，一般不给予激素治疗，除非疾病治疗需要并且必须同时在有效的抗生素治