糖皮质激素肺部疾病

糖皮质激素在肺部疾病的合理使用复旦大学附属中山医院复旦大学呼吸病研究所张静激素---COPDGOLD指出，稳定期加用吸入糖皮质激素规则治疗对于FEV150％预计值（Ⅲ、Ⅳ期）和反复加重患者的对症治疗是恰当的。急性加重住院病人应采用口服或静脉应用激素作为附加治疗。推荐级别都是A级。确切剂量不清楚，但口服强的松30～40mg/d×7～10d是有效和安全的，延长治疗并不提高疗效，而增加副作用发生的危险性。已有并发肺曲霉病的报道。激素---肺结核病传统观点：粟粒性肺结核和结核性浆膜炎是应用GC的指征．目前倾向性意见：粟粒性肺结核，结核性脑膜炎和心包炎胸膜炎应用GC不能认为是正确的，支气管结核亦非指征．粟粒性肺结核合并呼吸衰竭是指征，但证据有限．如果存在肾上腺皮质功能不全则应用GC指征更明确．在AIDS合并结核病应用GC-Meta分析表明胸液吸收快，复发率稍高（p=ns),而Kopasi肉瘤发生率显著增加．总体上不推荐．激素---支气管扩张症3个对照试验提示：IGC组较对照组痰量减少18%，6周后PEFR,FEV1.0和咳嗽减少（处于统计学边缘水平）,IGC8周后痰中白细胞和前炎症因子减少，可能有助于避免进一步的气道损伤．86例稳定期的队列研究显示，IGC组痰量显著减少，但恶化频率、肺功能和痰脓性状没有改变．PA感染者痰量减少和恶化频率减少较对照组似乎更明显些．激素---过敏性支气管肺曲霉病最基本的治疗。急性期推荐应用泼尼松0.5mg/kg•d，2周后改为隔日给药，疗程3个月。根据症状、X线改变和总IgE水平减量，总IgE降低35％以上。1年内密切随访，若血清总IgE升高或胸片浸润，即使无症状，也需按急性期方案予以再治疗。急性期症状严重者最初2周泼尼松剂量可提高至40～60mg/天，疗程亦可视病情适当延长.慢性激素依赖性哮喘期和肺纤维化期患者需要长期应用激素，提倡隔日服药以减少药物不良反应。联合伊曲康唑（口服溶液200mgqd，疗程≥16W），后者可减少曲霉所致炎症反应，加速肺功能和症状改善，并减少激素用量。吸入用激素制剂可以改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收。肺炎肺炎的病理：渗出、变质、增生ALI/ARDS的病理：渗出期、增生期、慢性纤维化期弥漫性肺泡损伤（DAD）：1972年Liebow等首先采用，指多种原因所致肺部损伤的共同病理改变。现在ALI/ARDS成为DAD的代表。共同途径：炎症－损伤－修复。如果损伤不伤及基底膜和基质，上皮细胞再生修复可以不留痕迹（如肺炎链球菌肺炎）。重症肺炎的病理要点低氧血症机制VA/Q失衡：是肺炎患者低氧血症的最主要原因低通气：肺炎时少见，除非有基础疾病COPD弥散障碍：重要原因之一，特别是间质性肺炎(如PCP)分流：取决于肺炎严重程度，可高达心输出量的8%～32%肺炎低氧血症时肺血管收缩代偿机制丧失低氧性肺血管收缩，减少无通气或任何低VA/Q肺区的血液灌注，避免VA/Q失衡恶化，防止PAO2急剧降低，是一种代偿机制肺炎时此种代偿丧失，原因不清楚，推测：NO产生多机制作用肺炎的炎症免疫反应Ⅰ期：前炎症期(即SIRS)过度炎症反应和前炎症介质激活（TNF-α,IL-1β,IL-8,IL-6,生长因子，粘附分子等）LPs-LBP结合CD14（单核和巨噬细胞表面受体）；丝裂原激活蛋白（MAP）激酶；TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-6等↑，刺激Ⅱ级炎症介质↑临床相应表现抗炎物质也开始释放Ⅱ期：代偿性抗炎反应综合征(compensatoryanti-inflammatoryreactionsyndrome;CARS)主要介质：内源性皮质激素、儿茶酚胺、TGF-β、TNF-α受体、IL-1受体；拮抗物(IL-1ra)、IL-10、IL-4、IL-12变化规律：生存者(特别是IL-10、IL-1ra)高于非生存者关键问题SIRS——CARS平衡目前尚未找到改善或支持这一平衡的方法免疫调节治疗过度免疫反应（excessiveimmuneresponse）包括发展为感染性休克、ARDS及多脏器功能衰竭免疫反应不足包括老年人、酗酒、糖尿病及有基础疾病（心功能不全或肝硬化）------免疫麻痹（immunoparalysis）见于危重患者，被认为是VAP主要危险因子常用的非抗菌药物—免疫调节激素IgG活化蛋白C细胞因子激素抗炎作用，被证实在自身免疫性疾病有效，因而被用于当肺炎产生过度或有害的免疫反应时抑制许多细胞因子甚至也包括抗炎因子的表达和产生,不具特异性抑制多种炎症介质及某些炎症受体的基因表达.作用多样而复杂,通常将其称为免疫抑制剂,现在有人认为高剂量使用是免疫抑制剂,低剂量应属免疫调节剂.激素—抗炎作用，其他机制？激素治疗引起高血糖，导致胰岛素的应用，而过分控制血糖被证实增加死亡率。激素治疗的患者更易接受过多的胰岛素治疗糖皮质激素对肺炎的预防和治疗均有一些益处，包括促进表面活性剂及活性蛋白的产生（聚集素、表面活性蛋白A和D）引起上皮细胞表达Toll-like受体增加，TNF水平的增高，促进中性粒细胞及单核巨噬细胞的功能的发挥及生存对先天免疫有益。激素---社区获得性肺炎Dominic等一项随机、双盲临床试验纳入213位CAP患者，随机入激素治疗组（泼尼松龙40mg/d×1w）及对照组，主要终点：治疗7天的存活天数、病情稳定的时间、30天的致死率、CRP次要终点：治疗30天的存活天数、病情稳定的时间、30天的致死率、CRPDominicSnijders,etal.EfficacyofCorticosteroidsinCommunity-acquiredPneumonia,ARandomizedDouble-BlindedClinicalTrial.AmJRespirCritCareMed2010;181:975–982.N结果两组临床疗效相似，而在对照组有好的临床治愈趋势.亚组分析（重症CAP）亦无临床获益缺陷：未对患者的肾上腺功能做评估用临床痊愈作为最终结果有一定主观性相反结果LiY和SibilaO（2008）的动物实验发现：氢化可的松联合抗菌素治疗可降低炎症因子Confalonieri等一项随机、双盲临床试验，评价需入住ICU的CAP,结果得出激素治疗可以降低住院天数及死亡率,但样本量小。一项西班牙的回顾性研究提示激素治疗重症CAP同样可降低死亡率。1.LiY,etal..RiskofdeathdoesnotaltertheefficacyofhydrocortisonetherapyinamouseE.colipneumoniamodel:riskandcorticosteroidsinsepsis.IntensiveCareMed2008;34:568–577.2.SibilaO,etc..Effectsofglucocorticoidsinventilatedpigletswithseverepneumonia.EurRespirJ2008;32:1037–1046.3.ConfalonieriM，etai.Hydrocortisoneinfusionforseverecommunity-acquiredpneumonia:apreliminaryrandomizedstudy.AmJRespirCritCareMed2005;171:242–248激素---社区获得性肺炎1995年Cronin对9个应用高剂量、短程GC治疗脓毒症的随机对照临床试验（RCT）进行Meta分析,认为没有任何益处,甚至GC组病死率趋高,特别是在发生继发的患者本世纪初相继有数个报道脓毒症休克患者应用低剂量GC治疗取得休克和器官功能衰竭逆转的正向效果，而且病死率趋于降低激素---社区获得性肺炎需要警惕CAP患者肾上腺皮质功能不全,因CAP合并慢性基础疾病包括COPD和近期接受GC治疗的机率高，存在相对性肾上腺皮质功能全的可能性相应增大目前尚缺少大样本的RCT证据支持,欧美肺炎指南不主张应用GC,特别是HAP,认为没有任何裨益，除非出现血流动力学不稳定日本肺炎指南推荐在选择性病例使用GC,其指征是肺炎并发呼吸或循环衰竭、PaO₂≤60㎜Hg和病毒型肺炎激素---病毒性肺炎Hantavirus、人流感病毒和带状疱疹病毒所致ARDS,间接证据表明GC是有益的.RSV肺炎应用GC被广泛接受,乃源于免疫病理反应在其发病机制中占有十分重要的地位.目前缺少有效的抗病毒药物可以联合,不推荐早期和不加区分地GC.正是由于缺少有效抗病毒药物，GC的抗炎和其他有益作用被临床广泛用于治疗病毒性肺炎．迫切需要RCT研究.激素---肺胞子菌肺炎目前治疗获益证据最充分便是PCP.6个RCT的Meta分析表明，与对照组比较，GC治疗组1月末病死率OR=0.54(95%CI0.38-0.79),3月末病死率OR=0.67（95%CI0.49-0.93），均有显著性差异.其机制据认为是GC抑制炎症,减轻肺损伤.指征呼吸空气时PaO270㎜Hg,或PA-aO235㎜Hg.t推荐用法是GC先于前SMZ-TMPG30分钟开始，泼尼松40㎎bid╳5天,随后40㎎qd╳5天,继则20㎎qd╳11天,共计21天.已有研究和经验均来自AIDS并发PCP的患者,其他免疫抑制患者的PCP是否同样有效尚不清楚.激素—短期，大剂量？众多对CAP的大型临床研究表明，CAP的脓毒血症，短期大剂量激素治疗并无益处。综合分析9个随机、对照临床试验提示激素治疗对脓毒性休克无益处死亡风险很高的患者，尤其是那些有二次感染的患者接受激素治疗风险很大。激素—低剂量，长疗程？Confalonieri等随机46例重症CAP采用低剂量氢化可的松治疗：激素治疗组22例30天死亡率为0，而对照组24例死亡率30%（7例，P0.01）同时发现激素治疗组脏器损害、主要并发症减少，C反应蛋白明显下降。缺点：样本量小；基线危险因子两组不同，尤其在对照组气管插管机械通气比例明显高于治疗组（所有死亡病例均为插管患者）；对照组有高比例的多种致病菌。激素---疗程？低剂量GC用于存在或潜在肾上腺皮质功能不全的肺部感染患者旨在减少肺部渗出和改善缺氧，氢化考的松300mg/日是不够的，我们通常采用甲基泼尼松240-360㎎/日。剂量和疗程应视不同情况和不同目标而定，尚需要更多的研究。谢谢