41肺部真菌感染

肺部真菌感染•侵袭性肺部真菌感染(InvasivePulmonaryFungalInfection，IPFI)是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染•引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等•IPFI分为原发性和继发性两种原发性：免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌病；吸入为主。继发性：伴有宿主因素和（或）免疫功能受损的真菌感染，血行感染为主，临床上较常见。我国大规模多中心研究结果肺曲霉病180例37.9%肺念珠菌病162例34.2%肺隐球菌病74例15.6%肺孢子菌病23例4.8%肺毛霉病10例2.0%肺马尔尼菲青霉病4例组织胞浆菌病2例国内474例肺真菌病分布中华结核和呼吸杂志2011，34（2）：86-90•肺炎或支气管炎：最常见，可有发热、咳嗽、咯白色粘稠痰或黄脓痰等症状，肺部可闻及湿性罗音，可伴有少至中量胸液；•肺结核样表现：组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病和奴卡菌病的临床表现有时酷似肺结核，可有干咳、咯血、胸痛及午后低热、盗汗等结核毒血症状；•肺脓肿和脓胸：常急性起病，可有寒战、高热（多呈驰张热）、咳嗽、咯粘液脓性痰，有时痰中臭味明显，咯血多为痰中带血。放线菌病和奴卡菌病所致脓胸均易在胸壁上形成窦道；临床表现肿瘤样表现：如肺隐球菌瘤、组织胞浆菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周围型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破坏肋骨与椎骨，似转移癌之骨质破坏；肺栓塞和肺梗塞：如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染时常导致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞症；其它：可引起弥漫性肺间质性病变，或类似结节病表现。临床表现肺炎型，显示中下肺野小片或大片状阴影，可累及多个肺段或肺叶，多见于白色念珠菌和曲霉感染。影像学表现肿块型，显示炎性肿块、呈孤立病灶、类似肿瘤，多见于隐球菌、组织胞浆菌等。影像学表现曲菌球，呈圆形或椭圆形，曲霉球与囊腔之间形成半月形或新月形的透亮区，为慢性曲霉感染的典型影像学表现。影像学表现胸膜炎型，指病灶靠近胸膜或经血行播散侵犯胸膜所致，有胸腔积液和（或）胸膜增厚等表现，主要为白色念珠菌，其次为热带念珠菌感染。影像学表现粟粒型，X线或CT显示粟粒样改变，多以中下肺为主，大小不等，多见于组织胞浆菌、隐球菌和念珠菌等感染。影像学表现间质型：多见于肺孢子菌感染影像学表现多发结节型：多见于曲菌感染影像学表现影像学表现没有特异性。侵袭性肺曲霉菌病：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10-15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；肺孢子菌肺炎：两肺毛玻璃样肺间质病变征象，伴低氧血症。宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学分级诊断•确诊•临床诊断•拟诊外周血中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。宿主因素主要特征：侵袭性肺曲菌感染的影像学特征早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征肺孢子菌肺炎的影像学特征两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴低氧血症次要特征：肺部感染的症状和体征影像学出现新的肺部浸润影持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效临床特征合格痰液直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（霉菌）；支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM试验）连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。微生物学检查确诊：至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据‐霉菌：肺组织标本检出菌丝或球形体，伴相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。‐酵母菌：肺组织标本检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。‐肺孢子菌：肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。分级诊断临床诊断：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据。拟诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。分级诊断•高危患者-预防性治疗：‐艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑，伊曲康唑预防隐球菌病；‐异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药；‐实体器官移植受者可用氟康唑，伊曲康唑预防真菌感染治疗策略•拟诊-经验性治疗：临床诊断：先发治疗在高危患者进行系统性连续监测每周2次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真菌抗原检测如果发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗确诊：目标治疗及早给予抗真菌药物治疗，可大大降低病死率静脉给药，疗程一般6～12周以上治疗策略抗真菌药物分类•氟康唑：三唑类‐抗菌谱窄，对霉菌无效‐对白念株菌和新生隐球菌效最佳，对非白念株菌耐药率升高，如对克柔，光滑念珠菌效果差‐耐受性好，毒性低，可穿透血脑屏障，可透入眼球•伊曲康唑：三唑类‐曲霉病‐念珠菌病（耐氟康唑的白念、克柔，光滑有效）‐隐球菌病（非脑膜炎）‐组织胞浆菌、孢子丝菌病等双相真菌一线用药•伏立康唑：三唑类-侵袭性曲霉菌病（优于两性霉素B）-对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染-由足放线菌属和镰刀菌引起的严重感染•卡泊芬净：（棘白菌素类）：-发热、中性粒细胞减少患者的经验性治疗-念珠菌病-侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者•两性霉素B（AmB）：多烯类（普通与含脂制剂）-广谱，疗效肯定（几乎所有深部真菌），但毒性大-AmB含脂制剂：毒性降低，价格昂贵•5-氟胞嘧啶：嘧啶类-窄谱，单用易产生耐药性，宜与两性霉素B同时使用-对念珠菌属、新生隐球菌、申克孢子丝菌、卡氏枝孢霉、疣状瓶霉等有抗菌作用肺念珠菌病白色念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌病原支气管炎型：病变主要累及支气管及其周围组织，而未侵犯肺实质。肺炎型：按感染途径将念珠菌肺炎又可分为原发（吸入）性念珠菌肺炎，即指发生并局限于肺部的侵袭性念珠菌感染。继发性念珠菌肺炎指念珠菌血源性播散引起的肺部病变。原发性念珠菌肺炎少见，血源性播散是主要感染途径。根据病变部位分类危险因素（*为独立危险因素）在感染中可能的作用广谱抗生素的应用*促进真菌定植肾上腺皮质激素免疫抑制老年免疫抑制化疗*免疫抑制恶性肿瘤免疫抑制以往念珠菌定植*穿透粘膜感染胃酸抑制*定植和移位留置导管*直接接触血管肠外静脉营养*直接接触血管、高血脂中性粒细胞＜500/mm3*免疫抑制外科手术（胃肠道）*感染路径、直接接触血管机械通气感染路径肾功能衰竭/透析*免疫抑制/免疫抑制营养不良免疫抑制住院时间/ICU时间病原真菌暴露疾病的严重程度免疫抑制、侵入性操作•痰呈胶冻状、粘稠、可抽出长丝，或痰中带血，不易咳出•发热：‐各种抗菌治疗无效，或再次发热‐病原体不明的发热‐粒细胞减少患者的发热‐发热伴皮疹和肌肉触痛，干咳•肝脾多发小脓肿•脉络膜视网膜炎•鹅口疮•非典型的肺部侵润•原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍•过敏型肺念珠菌病类似于过敏性鼻炎或哮喘临床表现无特异性局灶性或弥漫性支气管肺炎细小结节状弥漫性浸润影影像学检查气道分泌物包括痰和支气管肺泡灌洗液(BALF)培养阳性不能作为肺部侵袭性感染的证据肺组织病理或肺组织培养结果是诊断肺念珠菌病的金标准G试验：真菌细胞壁抗原1,3-β-D-葡聚糖检测，深部真菌感染者G试验阳性率高于真菌培养和抗体检测，可用于检测念珠菌、毛孢子菌、曲霉菌、镰刀菌、卡氏肺孢子菌；不可检测隐球菌、接合菌（根霉/毛霉等）实验室检查宿主因素1项或高危因素≥2项有感染性肺炎的临床表现影像学有新出现的局灶性或弥漫性支气管肺炎或细小结节状或弥漫性浸润影可排除细菌等其他病原生物所致肺炎合格痰或支气管分泌物标本2次镜检酵母假菌丝或菌丝阳性，同时培养有2次均有同一种念珠菌生长血清G试验连续2次阳性肺组织标本检出念珠菌孢子和菌丝肺组织标本、胸液或血液念珠菌菌培养阳性诊断拟诊临床诊断确诊首选氟康唑或棘白菌素类已使用过三唑类药物的中重度患者，或光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的高危患者首选棘白菌素类不能耐受者可选用两性霉素B合并念珠菌血症患者拔除静脉导管。非中性粒细胞减少患者治疗原则首选棘白菌素类或伏立康唑两性霉素B有效没有使用过唑类者可选用氟康唑或伊曲康唑持续发热4d经抗生素治疗无效,排除病毒感染和非感染因素所致时开始经验性抗真菌治疗,且应覆盖霉菌已接受三唑类药物预防性治疗的患者，不推荐再使用三唑类药物的经验性治疗合并念珠菌血症患者拔除静脉导管中性粒细胞减少患者治疗原则•尚不明确•持续至症状消失•支气管分泌物真菌培养连续2次阴性•肺部病灶大部分吸收、空洞闭合疗程侵袭性肺曲霉病楔形阴影、斑片状浸润影、孤立性或多发性结节影等，病灶内可形成空洞，胸腔积液少见。典型表现：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10-15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征。影像学特征痰液、支气管肺泡灌洗液涂片显微镜检见菌丝。血液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液以及活检组织曲霉培养阳性。组织病理学具备真菌向组织内侵入、增殖的直接证据。“金标准”曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM试验）G试验实验室检查诊断治疗•VCZ:伏立康唑CAS:卡泊芬净ITZ:伊曲康唑AmB:两性霉素B大部分曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。疗程