6 环状化合物的合成设计

第六章环状化合物的合成设计北京化工大学理学院第六章环状化合物的合成设计成环反应优先于分子间反应.因为反应的两个部位是在同一分子上,无需双分子碰撞.这一因素在形成三元环时尤为突出.动力学有利,热力学不利(张力),最易成环也最易开环.NuENuE回首页信息结束NuENuENuE回首页信息结束可以认为是所有环中最难合成的为四元环,Nu和E在最佳构象中总是离的很远.最佳构象中E和Nu可以离的很近.NuENuENuE回首页信息结束NuEENuENu一般说来,五六元环易于形成,四元环不易形成.BrBrCO2EtOEtOOCO2Et其过程为RX接到CH2上后有如下变化：OOHRXOR回首页信息结束如以下反应,不生成四元环而代之以烯醇醚六元环.§6.1三元环的合成§6.1.1环氧化合物§6.1.2环丙基酮类化合物§6.1.3环丙烷类化合物§6.1.1环氧化合物上法常用,也很普通,但下法也很好.RRCO3HOROCO2EtOCHCO2Et此法优点为可切下一个碳使原料简化.(也有人认为是碳烯法,试对比记忆:CCCH2CCCCOCH2COCHH此类化合物的合成:EtOClOOEtOOOEtClOOCO2EtClCO2Et例:OPhCO2Et分析:PhOPhCHOMeCHO合成:PhCHOMeCHOOHheatingPhCHCHCHOClCO2EtTMORR1对于无羰基取代的化合物来说,也可通过上述方法合成,但需要碳烯进行插入反应.碳烯可由硫内鎓盐制得,合成如下:Me2SMeIMe3S碱CH2SMe2CH2Me2SRCRO1TM回首页信息结束例:抗气喘药—萨皮脱摩的合成:HOHOOHNHBut分析:TMOArNH2ButArArCHOCH2HOHOCHOCH2OHOCHO回首页信息结束合成:回首页信息结束HOCHOHClCOHOHOCHOOOOCHOMe3SNaHOOOTM1)t-BuNH22)H+/H2O+§6.1.2环丙基酮类化合物ROCHRO由N2CHRO提供合成:RCOClCH2N2RCOCHN2hvorAgRCOCHTM回首页信息结束O例:的合成.分析如下:TMCOCHN2CO2HBrCO2EtHOCO2EtOCH2CO2Et回首页信息结束合成:OBrCH2CO2EtZnHOCO2EtCO2Et1,NaEtOH2,PBr3BrCH2(CO2Et)2EtOCH(CO2Et)2HheatingCO2H1,PCl52,CH2N2COCHN2CuTM对环丙基酯类化合物的合成,可用上法,回首页信息结束CHCOEtO但的制备与上不同,它由甘氨酸制备H2NCO2HROHHH3NCO2RHNO2N2CHCO2EtCHCO2Et甘氨酸O例如:的合成.分析：FC酰化COClCO2EtCHCOOEt回首页信息结束合成:PhN2CHCO2EtPhCO2Et1,NaOH2,SOCl2COClAlCl3TM回首页信息结束§6.1.3环丙烷类化合物CH2由CH2I2制备或由CH2N2制备卤代碳烯的制备较为容易:CHCl3OHCCl2Cl3CCOOCCl2ClCCl2回首页信息结束BrBrOO例如:的合成分析:TMCBr2OOOHOHOCO2EtCO2Et回首页信息结束合成:CH2(CO2Et)2OHMeICO2EtCO2EtLiAlH4OHOHT6OHOOOCHBr3NaOHTM回首页信息结束§6.2四元环的合成§6.2.1四元杂环化合物的合成§6.2.2四元碳环类化合物的合成回首页信息结束§6.2.1四元杂环化合物的合成NRCO2MeBrCO2MeBrRNH2合成:OO1,Br,P2,MeOHBrCO2MeBrRNH2MeCNTM含氧四元环看做醚即可回首页信息结束HOoTs碱OHH为顺式,否则不能成环.OMeOPh例如:的合成分析:TMHOeMOPhHOPhOOHPhOPhClO(5)(4)(3)(2)(1)回首页信息结束（为防止发生Cannizarro反应,将-OH改为-OTs）PhClOPhOCH2OK2CO3PhOHOTsClPhOTsOMeOTM合成：回首页信息结束§6.2.2四元碳环类化合物的合成A2+2反应合成四元环此类环难合成,故多用特殊法合成,如2+2,在加热或光照条件下.HH3CO例如:的合成.回首页信息结束分析:TMOOOOO2O合成:OAl2O3OhvTM回首页信息结束例如:MeO2CMeO2CCH3HO分析:CO2MeCO2MeO合成:略回首页信息结束四元环的切断有两种方式,取决于最终原料的易得性和化合物的迅速简化.CHObaabaCHOCHOMeCHO(A)bCHOOMeCHO(B)(B)是工业上大量生产的廉价化合物,故选b的切断回首页信息结束HClClCO2EtOCO2EtOO合成:OMeCHOCHOhvTM分子内的2+2反应简化分子比较慢，不可能迅速简化得到最基本的原料。而分子间的2+2如：可通过简化分子,较快的找出最基本的原料,两种手法的选择要全面均衡的考虑得失,如下例宁可选用分子内的2+2反应。回首页信息结束CH3HCO2EtCO2Et分子间分子内22分子间EtO2C??无明显的好合成路线EtO2CEtO2COCHO()OOHC合成时此以wittig反应较好将CHO烯胺化CH2CO2Et合成时为防止醛形成C-，因为分子内2+2路线能推至基本原料,故选之回首页信息结束回首页信息结束OHC2)OOOHC(EtO)2POCO2EtHorneremmons反应EtO2CEtO2ChvTM1）R2NH,HB光化学2+2反应的区域选择性问题OO则光照条件可使极性颠倒,故正确形式如下回首页信息结束OO但分子内的2+2并不都遵循上述规律,原因可能是不可能将自身扭曲成所需要的取向,如下例回首页信息结束OO(A)O(B)本应生成A但实际生成B原因是B的空间阻碍较小.C离子型反应制四元环借助羰基缩合反应可制得四元环CO2HCO2H1)SOCl22)Br23)MeOHBrBrCO2MeCO2MeNaHDMFCO2MeCO2Me扩环,缩环也可制得四元环,但缩环中,由无张力变为有张力故不可进行,而三元环本身有张力,故此法可行.回首页信息结束RROOHOHRR(=ORR)RROR2S合成:R2SBuLiR2SRROORRRRO(此法因环氧化合物不对称,不是在所有场合都可行)回首页信息结束例如:O分析:TMOCHOR2SCHO回首页信息结束合成:CHOCHOPh2SOHO回首页信息结束D通过烯酮制四元环烯酮一般由酰氯在Et3N作用下制得OClEt3NOClO乙烯酮二聚成内酯,即CH2COOO二取代烯酮二聚成环丁酮,即OOO回首页信息结束而一取代烯酮二聚成上述两种化合物中的任一种(均可)烯酮可与烯烃环化在加热条件下形成四元环.它与2+2之环化之不同点在于区域选择性不同+OCCClClOClCl此处正负不表示电荷,是自然极性回首页信息结束例如:CHO分析:TMXOHClOClO合成:OPh3PCH2ClCOClEt3NClONaBH4ClOHNaOHTM回首页信息结束例如:OO此为烯酮的二聚体,合成中只要合成烯酮即可.因为烯酮可形成二聚体.分析:TMOCOClCOOHFGACOOHCO2H回首页信息结束合成:COOHCO2HH2,PdCO2HSOCl2Et3NO二聚TM回首页信息结束§6.3五元环的合成§6.3.1五元碳环的合成§6.3.2五元杂环的合成回首页信息结束§6.3.1五元碳环的合成A由1,4-二羰基化合物制备OROOR此法需要注意反应中C的形成方向问题,有时需要加以控制。如下例:回首页信息结束例:O分析:合成:回首页信息结束CHOR2NHNR2BrCHOHg2CHOOHOTM用于控制反应方向TMCHOOCHOO=BrOBr控制C-的形成方向,最好是切成对称的合成子(选对称原料)例:SNHNHOO分析:TMSNH2NH2EtO2CEtO2CEtO2CCH2EtO2CBrBrHOHOOOOBrOO回首页信息结束合成:OHClCl2ClOEtOCO2EtOOCO2EtHhitting1)NaOH2)HBr(对称结构)CH2(CO2Et)2碱EtO2CEt2O2CSCNH2NH2类似酰胺合成TM回首页信息结束B由1,5-二羰基化合物合成CO2RCO2RNaMe3SiClOSiMe3OSiMe3HH2OOOH回首页信息结束AcyloincondensationAcyloincondensationisareductivecouplingoftwocarboxylicestersusingmetallicsodiumtoyieldanα-hydroxyketone,alsoknownasanacyloin.ThereactionismostsuccessfulwhenRisaliphaticandinert.Toachievethecondensation,chemistsmayemploysolventswithahighboilingpoint,suchasbenzeneandtoluene.(CH2)nCO2EtCO2Et2Na(CH2)nOOEtOOEt(CH2)nOOEtOOEt(CH2)nOO2Na(CH2)nOOHH2O(CH2)nOOH对照以下机理:(参阅AcylionCondensation)此反应对n较大者适用,但在反应体系中加入Me3SiCl后可适用于较小的环(如五六元环),原因是Me3SiCl可捕获从而避免副反应,同时烷基化以后很容易水解。OOOSiMe3OSiMe32RCO2EtNaMe3SiCl(Me3SiOEt)RROSiMe3OSiMe3HRROOHC二烯酮的热环化R1R2OOR1R2heatingRHHRRR顺旋方式闭环机理:回首页信息结束OHOHOOHOD乙烯基环丙烷的重排(sigma-迁移反应)此反应为热禁阻的,但由于反应熵值有利而得以进行.例:合成OPhOPhPhO无好的后续手段,故放弃.回首页信息结束321heating1,3-迁移对比:R3'2'1'321R合成:回首页信息结束OOPhCHOPhBrBrCHOPhPhCN1)碱,BrBr2)LiAlH4CHOPhEtO()2POCO2EtEtOPhCO2EtHOH2OCO2HPh1)MeLi2)NH4ClPhOTM673K§6.3.2五元杂环的合成闭环方式:A吡咯类(1)1,4-二羰基化合物卤氨反应MeMeOORNH2NHOMeOHMeRH2ONMeMeR回首页信息结束ZZZZZ(2)1,3-二羰基化合物与2-氨基酮反应RCOCH2NH2CH2COOEtCOCH3BROHCOOEtCH3NH2O2H2ONHRCOO2EtCH3(3)烯胺与a-卤代酮反应回首页信息结束COO2EtNH2CCH2ClOCH3HClH2ONHCO2Et(4)杂环转化ONH3NHOOMeNH2NCH3O回首页信息结束B呋喃类(1)1,4-二羰基化合物脱水H2SO4,HCl,TsOH,P2O5,无水ZnCl2浓(脱水剂:)OOTsOHOHOHH2OO(2)1,3-二羰基物与a-卤代酯反应回首页信息结束EtO2COEtO2COHOCCH3CH2ClC2H5NHClOOHCH3EtO2CH2OOEtO2C,(3)杂环转化回首页信息结束OCHOH2OZnO,Cr2O3673KOOCOOHCaOO473KC噻吩类(1)1,4-二羰基化合物与P4S10反应OOP4S10heatingS(2)1,3-硫羰基化合物与a-卤代酮反应回首页信息结束OSPhPhOSHPhPhBrCH2CROB,HH2OSPhPhCOR-HBr(3)杂环转换OH2SHCl80~100摄氏度SD咪唑类(1)2-卤氏羰基化合物与咪胺反应OXRRH2NRHNBHXNNHRR回首页信息结束(2)1,2-二胺与羧酸等反应RRNH2NH2CROHO12H2ONHNRRR1回首页信息结束E吡唑类(1)1,3-二羰基化合物与苯肼反应OOPhPhNH2NHPhHH2ONOPhPhNHPhH2ONNPhPhPh(2)炔化物与重氮甲烷反应回首页