作用于传出神经系统药物

第二章传出神经系统药理学回顾NS主要内容概论胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药胆碱受体阻断药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药ENS概论NS外周神经系统(PNS)中枢神经系统(CNS)传出神经系统（ENS）传入神经系统一、传出神经系统的组成传出神经系统植物神经系统运动神经系统（SMNS）交感神经系统副交感神经系统（自主神经,ANS）支配骨骼肌支配内脏、平滑肌和腺体等区别：中途是否更换神经节1）去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)2）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)3)其它,如多巴胺等二传出神经系统的递质定义：神经末梢释放的化学传递物质，与相应受体结合，产生效应三ENS按神经末梢释放的递质分•胆碱能神经（cholinergicnerve）•去甲肾上腺素能神经（noradrenergicnerve）也称为肾上腺素能神经（adrenergicnerve）交感、副交感神经的节前纤维副交感神经的节后纤维极少数交感神经节后纤维（汗腺的分泌神经、骨酪肌的血管舒张神经）运动神经去甲肾上腺素能神经大多数交感神经节后纤维noradrenergicnerve胆碱能神经cholinergicnerve二传出神经系统的递质和受体突触（synapse）神经末梢与下级神经元或神经末梢与效应器细胞之间的衔接处•突触：节前纤维与次一级神经元的连接；神经末梢与效应器的连接。突触是传出神经系统完成传递信息的重要结构。突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。•突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位。突触后膜:效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。•突触间隙(synapticcleft):前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有15~1000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。•二ENS递质的受体与作用M1中枢神经元、腺体细胞M2心肌M3平滑肌、颌下腺体、眼睛M4皮层、海马M5转染细胞NN（N1）神经节NM（N2）骨骼肌（N-M接头）α1血管（皮肤、粘膜、内脏）平滑肌α2突触前膜负反馈调节β1心脏β2血管（骨骼肌、冠脉）支气管平滑肌β3：脂肪细胞α受体β受体肾上腺素能神经：末梢释放NA心脏兴奋（β1）皮肤粘膜内脏血管收缩（α1）冠脉和骨骼肌血管舒张（β2）支气管扩张（β2）胆碱能神经兴奋：末梢释放Ach心脏抑制（M）腺体分泌（M）胃肠道平滑肌收缩（M）虹膜括约肌和睫状肌收缩（M）骨骼肌收缩（Nm）•心血管兴奋抑制•平滑肌抑制兴奋•瞳孔扩大缩小•睫状肌松弛痉挛•腺体增加•代谢提高•肾上腺髓质分泌增加肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋传出神经递质的体内过程合成：场所：胆碱能神经末梢胆碱乙酰化酶乙酰CoA+胆碱Ach+CoA贮存：囊泡Ach合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含1000~50000分子的Ach。密胆碱释放1、胞裂外排当神经冲动到达神经末梢时，钙离子进入末梢，促使囊泡与突触前膜融合，形成裂孔，将内容物排至突触间隙2、量子化释放每一囊泡为一量子，200~300个量子同时释放，可引发动作电位而产生效应蜘蛛毒素肉毒杆菌毒素灭活：主要被乙酰胆碱酯酶（AchE）所水解，AchE存在于突触间隙中AchEAch胆碱+乙酸新斯的明（2）去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)合成：场所：神经胞体和轴突中贮存场所：囊泡与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合酪氨酸多巴多巴胺NA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶肾上腺素苯乙胺N-甲基转移酶甲酪氨酸卡比多巴α-甲基多巴释放胞裂外排胍乙啶、可乐定溴苄胺、碳酸锂麻黄碱间羟胺•1)摄取-1（uptake-1,神经摄取，摄取贮存型）突触前膜将NA摄入囊泡贮存，供下一次再释放少量未进入囊泡的被MAO破坏•2)摄取-2（uptake-2,非神经摄取，摄取代谢型）非神经组织如心肌、平滑肌等摄取NA，被胞内的COMT、MAO所破坏消除利血平、三环类•药物可以通过影响ENS递质的合成、贮存、释放、代谢等环节起作用•也可通过直接与受体结合产生生物效应拟似药——拟胆碱药和拟肾上腺素药拮抗药——抗胆碱药和抗肾上腺素药五传出神经系统药物分类要点回顾概述传出神经系统的递质和受体传出神经系统的生理效应传出神经系统药物的作用方式和分类一胆碱受体激动药1、定义：是一类作用与Ach相似或与胆碱能神经奋效应相似的药物。2、分类：按其作用方式不同可分为（1）直接作用于胆碱受体药①M、N胆碱受体激动药如:Ach②M胆碱受体激动药如：毛果芸香碱③N胆碱受体激动药如：烟碱（2）抗胆碱酯酶药如：新斯的明【学习要求】1．掌握毛果芸香碱的药理作用、临床应用及降低眼内压的机制。2．熟悉拟胆碱药的分类。3．掌握易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明对骨胳肌、胃肠道及心血管的药理作用和临床应用。4．熟悉有机磷酸酯类中毒机制，阿托品以及氯解磷定解毒机制。直接拟胆碱药一、胆碱受体激动药（一）胆碱酯类乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）M样作用血管舒张心脏抑制：心力↓、心率↓、传导↓瞳孔括约肌收缩——缩瞳支气管平滑肌收缩胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩腺体分泌增加Ｎ样作用ＮM样作用：神经节兴奋ＮN样作用：骨骼肌收缩毛果芸香碱（匹鲁卡品）pilocarpine［药理作用]选择性激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。（二）生物碱类1．对眼的影响（1）缩瞳：环状肌（胆碱能神经支配）辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）（3）调节痉挛：兴奋M-R→睫状肌向眼中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度加大→调节于近视2、促进腺体分泌：汗腺和唾液腺大量分泌。3、兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌。（2）降低眼内压：缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于入血循环→眼内压降低拟胆碱药对眼的作用眼内压降低房水流出通畅前房角变宽虹膜括约肌收缩瞳孔缩小睫状肌收缩悬韧带松弛1、青光眼闭角型青光眼（充血性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）[临床应用]2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。3、口腔干燥4、对抗阿托品中毒的M样症状胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶（AChE，真性胆碱酯酶）和假性胆碱酯酶两类。前者是一种选择性水解乙酰胆碱的必需酶，酶的活性高。后者对乙酰胆碱特异性低。二抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药分类：易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药的化学结构与ACh相似，能与AChE牢固结合，水解较慢，使胆碱能神经末梢释放的ACh水解减少而大量堆积，产生拟胆碱作用。新斯的明（Neostigmine）[作用机制]（－）Ach胆碱+乙酸AchE新斯的明[体内过程]脂溶性低,口服吸收少，不易过血脑屏障，无明显的中枢作用；不易过角膜，对眼的作用弱。抑制AchE活性，使Ach↑，间接发挥作用。[药理作用]新斯的明竞争性地与AChE结合，抑制AChE活性，使ACh在体内堆积，表现出M样和N样作用。机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放Ach。1、兴奋骨骼肌作用强大。2、兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。[临床应用]1、治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）2、治疗术后腹气胀和尿潴留3、治疗阵发性室上性心动过速4、肌松药过量的解救[不良反应]较少，过量会加重肌无力症状，应注意。M样症状可用阿托品对抗。毒扁豆碱（依色林，Eserine）作用特点：1、对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。2、易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋，大剂量抑制。用于中药麻醉的催醒剂。有机磷酸酯类包括：农药：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、对硫磷、内吸磷战争毒气：塔朋、沙林、棱曼二、难逆性抗胆碱酯酶药（二）有机磷酸酯类的毒理胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位丝氨酸上的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。一、M样症状：1、瞳孔缩小；2、腺体分泌增加；3、呼吸困难甚至肺水肿；4、胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；5、泌尿系有小便失禁；6、心率减慢、Bp下降。二、N样症状：神经节N1受体兴奋，使心动过速，血压先升高后下降；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。兴奋N1受体，兴奋骨骼肌N2受体，出现全身肌束颤动，严重者可导致肌无力甚至呼吸肌麻痹而死亡。三、中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹。慢性中毒：神经衰弱综合征（表现头晕、失眠等）以及多汗、腹胀，偶有肌束颤动及瞳孔缩小。急性中毒症状：广泛性、多样性。[中毒类型]轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并存。重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。[解救原则]1、清除毒物（1）清洗皮肤；（2）洗胃；（3）导泻。2、尽快使用解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必须与胆碱酯酶复活药合用碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟类化合物胆碱酯酶复活药氯解磷定（PAM—Cl）[作用机制]1、氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2、直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。水溶性高，溶液稳定，副作用小，可iv或im给药，给药方便，价廉，为该类药物的首选药。[使用原则及早、足量、反复用药[解毒效果]1、对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效；2、迅速制止肌颤，对CNS中毒症状疗效不佳，不能直接对抗已积聚的Ach，对M、N1样症状疗效较差；3、必须与阿托品合用于中度以上有机磷酸酯中毒；[不良反应]副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。问题：中度以上有机磷中毒为什么要阿托品+氯磷定？有机磷酸酯阿托品AchAchE胆碱十乙酸M-R氯磷定抑制阻断结合复活↑↑兴奋三M胆碱受体阻断药【定义】能竞争性阻断M受体，从而对抗Ach及拟胆碱药的M样作用药物。【分类】1、天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。2、人工合成的阿托品类代用品：后马托品、普鲁本辛【药理作用】能竞争性阻断各种M胆碱受体亚型，大剂量也可阻断神经节N1受体。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次出现对腺体、眼、平滑肌、心脏等的作用，大剂量则出现中枢兴奋阿托品（Atropine）(1)对唾液腺、汗腺抑制作用最强;(2)对泪腺、呼吸道次之；(3)对胃酸分泌影响较小。1.抑制腺体分泌：(1)扩瞳：3.对眼的作用:环状肌（胆碱能神经支配）辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使环状肌松弛退向四周边缘所致。松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。作用强度比较：胃肠道＞膀胱＞胆管、输尿管、支气管＞子宫2.解除平滑肌痉挛：(2)升高眼内压：扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。(3)调节麻痹：阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变固定扁平状，屈光度降低，视近物模糊不清，只能视远物。青光眼患者禁用！4.对心血管系统作用：(1)较大剂量(1～2mg)，阻断窦房结的M2胆碱受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，表现为心率加快，传导加速。心率加快程度取决于迷走神经的张力，迷走神经张力高的青壮年心率加速较明显。(2)扩张血管，改善微循环：这与阻断M受体作用无关。较大剂量阿托品:a、直接扩张皮肤血管；b、解除小血管痉挛，改善微循环。较大剂量可出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。5.兴奋中枢：1.减少腺体分泌：(1)全身麻醉前给药：目的是减少呼吸道腺体的分泌防止吸入性肺炎的发生。(2)严重盗汗和流涎症。【临床应用】2.缓解内脏绞痛:对胃肠绞痛疗效最