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抗菌药物在ICU的应用原则昆明医学院附属二院SICU黄青青2要点•ICU合理使用抗菌药物的重要性•抗菌药物PK-PD参数与临床指导意义•抗菌药物的应用原则3抗菌药物抗菌药物的发现和临床应用是过去50年来细菌感染的发病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但随之而来的一个潜在问题就是抗菌药物的广泛应用，尤其是滥用，使得细菌耐药性迅速增加。4耐药菌的出现MRS耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低PRP耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE耐万古霉素的肠球菌VRSA耐万古霉素的金葡菌ESBL产生超广谱β-Lac酶的KPN和EcoAmpC持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等Multi-res多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌5不合理应用抗菌药的后果•另据报告：我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40%系滥用造成；•我国每年约3万儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中95%以上由于应用了氨基糖苷类药；•1998年统计我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿。6警惕•滥用•抗生素使用不当–无指征预防使用抗生素–窄谱还是广谱抗生素–疗程的影响–用药剂量、次数合理应用抗生素！！！7治疗胜算概率•病情的分层?•起始正确?•把握使用时间?8临床抗感染治疗•经验性治疗（初始治疗）•针对性治疗（抗病原微生物治疗）9初始适当治疗应考虑的原则•ICU患者的特殊状况•区域微生物学和细菌耐药情况•药物代动力学和药效学•联合治疗的必要性10ICU患者的特殊状况•原发病的治疗与控制；•伴随有器官功能不全存在；•免疫抑制；•激素治疗；•感染的严重程度；•既往抗生素使用。11抗菌药物的PK/PD参数与给药方案优化给药方案三要素药物人体致病菌药代学/药效学(PK/PD)12抗菌药物药代动力学知识•药代动力学和药效学的基本概念•药动学/药效学（PK/PD）原则•PK/PD参数对给药方案的临床指导意义13药代学特点药代学：血药浓度经时变化的动态规律(ADME)；关键：是否达到有效浓度和足够时间——感染部位时间-血浆浓度变化曲线14血药浓度-时间曲线15药物分布的参数•表观分布容积（Vd）：是指静脉注射一定量药物（D）待分布平衡后，按测得的血药浓度（Co）计算该药所占的血浆容积。•分配系数（K）：组织和血浆中的K值越大，表示药物在组织中分布越多。•血浆蛋白结合率。16药物分布的特点药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。17蛋白结合率与药物的毒性•当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈饱和状态，其蛋白结合率会降低。•两种药物可能竞争性结合同一蛋白而发生置换现象而另一种药物浓度增加而导致毒性反应。•血清白蛋白过低(2％～2.5g％)时，抗菌药物的蛋白结合率也会降低。18药效学特点尽管药物动力学可以准确地解释药物浓度和时间的关系，但却不能解释改变药物浓度对病原菌的影响。这个缺点被80年代发展起来的药效学所克服，药效学是研究药物、宿主和抗菌作用之间的一门科学。药物浓度与效应之间的关系(疗效/副作用）；关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药。19评价抗菌药物疗效的主要指标评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：临床疗效，即临床治疗愈率或有效率病原菌的清除目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关20抗菌药物PK/PD综合参数•血药浓度-时间曲下面积（AUC）；•药物的达峰浓度（Cmax）；•AUIC：指给药24h内的AUC与MIC比值；•T＞MIC；•AUC＞MIC；•抗生素后效应（PAE）。21PK/PD原则——根据杀菌活性对抗菌药物进行分类第一大类：时间依赖型一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，杀菌速度和程度也保持相对稳定。杀菌活性的饱和状态在药物浓度超过MIC4-5倍处此类代表药物：β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素。22与时间依赖型有关的PK/PD参数与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是T＞MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比。23PK/PD原则—根据杀菌活性对抗菌药物进行分类•第二大类：浓度依赖型–药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，杀菌速度和程度也增大，并且持续的抗菌效应（PAE）倾向于延长，而这个延长的倾向也与其浓度相关。–此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等2424-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMICTimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratioPK/PD原则——浓度依赖型的抗生素PK/PD重要参数25PK/PD参数对给药方案的临床指导意义•提高抗菌活性•降低耐药性发生•降低药物的毒性26根据PK/PD原则制定给药方案已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值药物参数给药次数β内酰胺类血药浓度超过MIC的时间至少为2次给药间期的50%，以使T＞MIC的时间尽可能的长1日多次给药大环内酯类（不包括阿奇霉素）治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于MIC，多次给药阿奇霉素、四环素类及糖肽类应使AUC24/MIC≥75。由于本类药物有较长的抗生素后效应（PAE）每日给药1-2次。无需持续静脉滴注氨基苷类应使Cmax/MIC≥81日1次给药氟喹诺酮类治疗严重感染时应AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25-63每日给药次数不宜多27举例•氨基糖苷类的传统给药方案将日剂量分2次-3次，根据PAE理论改为1次给药，既可提高峰浓度，又可显著降低谷浓度及其在体内的蓄积，大量的动物实验和临床研究表明，这种新方案既可提高疗效，又可减轻其耳、肾毒性。治疗指数较窄的药物，应该进行血药浓度监测，以使治疗更安全、有效。28抗菌药物的联合应用•病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。•不能有效控制的混合感染。•不能有效控制的严重感染。•需长时间治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌感染。•降低毒性大的抗菌药物剂量。29联合用药注意事项联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，抗菌谱应尽可能广，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。30疗程抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、骨髓炎、深部真菌感染、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。31病历讨论患者，男，31岁，因一天前饮酒后突发左上腹部剧烈疼痛2小时,伴恶心、呕吐一次,于2008年4月5日入消化内科，入院查体：心肺（—），腹部肌紧张，上中腹偏左处压、叩痛明显，反跳痛（+），肠鸣音弱。X线：心肺（—），血常规：WBC13.8×109/L，中性粒细胞85%;血尿淀粉酶正常。32病历讨论入院后予禁食、解痉、制酸等对症处理。经处理患者腹部疼痛无缓解，次日体温持续升高，最高达39.3℃，给予头孢匹胺抗感染治疗。第二天患者病情加重，发热腹痛仍无好转，出现呼吸浅快，鼻塞吸氧SpO2＜90%。查体：左肩胛下角第8肋以下叩诊呈浊音，左肺呼吸音减弱。血常规WBC23.2×109/L，中性粒细胞91.6%。转ICU。33问题•病人的诊断？•下一步的检查项目？•抗感染的初始治疗？34胸部CT•左肺可见渗出病灶及支气管征，•左侧压缩性肺不张；•腹部盆部CT仅提示脂肪肝。35胸部CT•双侧胸腔积液（以左侧为著）。36病人体温37目前诊断•肺部感染;•胸腔积液(原因待查)。38初始抗生素治疗莫西沙星0.4gQd、头孢哌酮舒巴坦钠2gQ12h治疗。血尿淀粉酶反复检查均为阴性，腹部体征不明显，除外急腹症可能，开始少量进食流质饮食。39病例讨论•7号病人体温高达39℃，左侧胸痛，无咳嗽、咳痰。•双肺未闻干湿罗音•X光片示：左肺感染，左侧胸腔中等量积液。•胸腔中等量积液的原因？40X光片示•左肺感染，•左侧胸腔中等量积液，•胸腔中等量积液的原因？414月8日CT•42目前诊断•肺部感染;•胸腔积液(原因待查);•肺血管栓塞不能排外。43核磁血管造影成像44胸腔穿刺•10号体温37.3-38.8℃,血象仍高.双肺未闻干湿罗音.为减轻患者气促症状，明确病因，在B超引导下行胸腔穿刺引流，引出棕色脓性液体，胸水常规示浑浊（有沉淀）、李凡它（++）、细胞数9.22×109/L（中性63%淋巴37%），胸水生化示总蛋白36.6g/L葡萄糖0.5mmol/L氯92.4mmol/L。考虑脓胸，自发性食管破裂可能45食道碘油造影（自发性食管破裂）46治疗的调整•莫西沙星0.4gQd、头孢哌酮舒巴坦钠2gQ12h治疗；•严格禁食；•TPN+EPN；经治疗调整后，患者发热有所好转，体温波动于36.5—38.5℃，血WBC逐渐降低，疼痛有所减轻。47治疗的调整•经过上述处理后，患者于14号体温恢复正常，•左侧胸腔引流液减少，•复查血常规示WBC10.38×109/L，中性粒细胞71%。484月9日细菌学报告•胸水：未检出抗酸杆菌；•血培养：72小时培养无细菌生长。•药敏:环丙沙星、头孢哌酮敏感。T体温波动于36.5—38.5℃，WBC13.2×109/L，中性粒细胞85.3%。疼痛有所减轻。494月18日细菌学报告•胸水：口腔链球菌（氨苄青霉素、万古霉素、头孢吡肟、头孢噻肟、青霉素钾敏感）；•14日-19日体温、血象正常；•20日停用莫西沙星。•23日将头孢哌酮舒巴坦钠调整为1gQ8h，并加用大扶康0.4Qd预防真菌感染。504月25日细菌学报告•26日患者出现低热，血WBC升至11.22×109/L；•根据细菌培养及药敏结果，停用头孢哌酮舒巴坦钠，改为万古霉素0.5gQ8h抗感染治疗；•体温和血WBC很快恢复正常，•后氟康唑改为口服治疗。51食道碘油造影•4月30日漏口未愈合52食道碘油造影•5月9日未愈合5月19日愈合53讨论•感染病人查询病因的重要；•确诊后的针对治疗（引流、禁食）；•抗感染的初始治疗；•针对性治疗（病原学结果、临床体征）；•综合治疗的重要性。谢谢