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华山医院张永信抗菌药物基础知识及合理使用原则概念抗生素抗菌、抗肿瘤抗菌素抗菌抗菌药物包括抗生素、化学合成药、中药等常用抗菌药物b-内酰胺类青霉素类头孢菌素类其他b-内酰胺类氨基苷类四环素类氯霉素类大环内酯类林可霉素类多肽类氟喹诺酮类SMZ、TMP呋喃类抗结核药抗真菌药其他磷霉素夫西地酸利奈唑胺等抗菌药主要作用部位及机制细胞壁合成细胞膜渗透性细菌蛋白质合成核酸合成叶酸合成β内酰胺类多粘菌素B四环素利福霉素类磺胺药万古霉素两性霉素B氯霉素灰黄霉素类甲氧苄啶磷霉素制霉菌素大环内脂类喹诺酮类环丝氨酸吡咯类林可霉素类甲硝唑杆菌肽氨基糖苷类呋喃类夫西地酸新生霉素莫匹罗星基本概念•病原微生物：能引起感染等疾病的微生物外源性感染：内源性感染：病原菌引起的感染∙条件致病菌从原来寄居于肠道、口、咽和泌尿生殖道部位的正常菌群转移至其他易感部位造成感染正常微生物群：正常人体表与外界相通的腔道如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道存在的各种微生物，在人体免疫功能正常条件下对人体无害的，以细菌、真菌为主定植：正常微生物在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象条件致病菌：机体抵抗力降低时，正常寄居或致病力很低的微生物可能侵入人体其它部位导致疾病保持人体健康！如破坏了这种菌群的平衡会导致菌群的失调，并引起感染微生物的分类核酸（DNA/RNA）1、非细胞型微生物如：病毒（virus）蛋白质大小直径0.02~0.30um核质2、原核细胞型微生物细胞膜细胞壁如：细菌(Bacterium)衣原体(Chlamydia)支原体(Mycoplasma)立克次体(Rickettsia)螺旋体(Spirochete)放线菌(Actinomycete)大小直径0.2~5.0um细胞核3、真核细胞型微生物细胞质如：真菌(fungus)细胞膜细胞器大小直径6.0~15.0um•大•小细菌形态与结构•按基本形态分为–球菌•双球菌•链球菌•葡萄球菌–杆菌–螺形菌•弧菌•螺菌细菌的基本结构•细胞壁•细胞膜•细胞质•细胞核细菌的基本结构•细胞壁：细菌细胞最外层的、质地坚韧而有弹性的膜状结构（哺乳动物所没有的）–革兰阳性菌：肽聚糖和磷壁酸,肽聚糖层厚且致密–阴性菌：肽聚糖和外膜（脂蛋白、脂质双层、脂多糖），肽聚糖层薄且疏松–细胞壁的功能：•维持细菌外形•保护细菌抵抗低渗环境•抗原性不同•与细菌的致病性有关:含外毒素细菌的基本结构•细胞膜：位于细胞壁内侧，直接包裹细胞质，化学组成主要为磷脂和蛋白质–细胞膜的功能•选择性通透作用与物质转运•呼吸作用•生物合成作用细菌的基本结构•细胞质：由细胞膜包绕，是细菌的内在环境–核糖体•游离于细胞质中，由RNA和蛋白质组成的颗粒状结构，细菌合成蛋白质的场所•常是抗菌药物选择作用的靶点，50S和30S大小两个亚基–质粒：与细菌的遗传变异密切相关(耐药性)–内含物细菌的基本结构•细胞核遗传信息都在细胞核中，它是双链DNA构成的单环染色体细菌的形态学检查方法•常用显微镜•不染色标本检查法•染色法：革兰染色法(GramStain)–步骤•在固定的标本上，先用结晶紫进行初染，再加碘液媒染，然后用95%酒精脱色，再加稀释复红复染，保留深紫色的细菌称为G+菌，复染成伊红色的细菌称为G-菌–意义•鉴别细菌的初步依据•反映两类细菌在某些性质上的差异（致病性、对抗菌药物的敏感性)药敏测定的原理•测定抗菌药物在体外对病原微生物有无抑制作用的方法，称为药物敏感试验（药敏）•MIC最低抑菌浓度：在体外抑制一定比例细菌生长所需要的最小的抗菌药物浓度，通常以MIC,MIC50和MIC90来表示•MBC最低杀菌浓度：在体外杀灭一定比例细菌所需要的最小的抗生素浓度，通常以MBC,MBC50和MBC90来表示药敏测定的意义•目的–帮助临床医师选择最合适的抗菌药物–进行细菌耐药性监测–为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考•以下情况不需要做药敏测定–已知某些抗菌药物对某种细菌有良好的抗菌作用，而且很少有耐药菌株存在，例如溶血性链球菌和脑膜炎球菌–可能是污染菌而不是引起发病的真正病原菌–对一些营养要求较高，不易生长的细菌，一般也不做常规药敏测定，例如淋球菌和流感杆菌•临床实验室标准化协会（CLSI，以前称NCCLS）–国际性的、学科间的、非盈利性的、制定标准的教育组织–促使人们对标准和指南达成共识并促进其在医疗保健系统内的应用–在为临床试验与相关的医疗问题制定标准与指南时，CLSI实施了它所特有的达成一致的过程，因而得到全世界的认可–现国内的药敏检测也采用此标准常用的药敏测定方法•稀释法–优点：可以精确测得药物最低抑菌浓度MIC•扩散法（纸片法）–操作较简单，所费材料、人力和时间都较少，临床使用最广泛•Etest–在琼脂扩散法的基础上改良而成–主要用于营养要求高、生长缓慢或需特殊培养条件的病原菌的药敏检测，但价格较高为其缺点•自动化药敏测定仪–快速，重复性好，节省人力，价格昂贵纸片法药敏试验通常临床上测定某细菌对某抗菌药物的敏感状况（即药敏试验）采用纸片法。将含有规定量的某抗菌药物纸片贴在涂布规定浓度的某细菌的琼脂平皿上，过夜培养后，依据纸片外周的抑菌圈大小判定某细菌对某抗菌药物的敏感性（敏感、中度敏感、耐药）。纸片法药敏必须设立标准菌株作对照，以判断试验结果的可靠性，该法得不到最低抑菌浓度MIC数据•纸片法药敏•含有抗菌药物的纸片•纸片周围出现抑菌圈•平板表面涂布测试菌E-试验•原理：基本同扩散法，浓度呈连续梯度的抗菌药物从塑料纸条中向药敏琼脂中扩散，在试条周围检测菌的生长被抑制，从而形成透明的抑菌圈•E-test综合了稀释法和扩散法的原理和特点，直接定量测出药物对测试菌的最低抑菌浓度（MIC）E-试验E-试验•菌液，药敏平板同K-B法•E-Test条宽5mm，长60mm•150mm平皿贴6条•90mm平皿贴1条药敏判断标准及临床意义•高度敏感(S)–常规剂量用药时达到的平均血药浓度超过对细菌MIC的5倍以上•中度敏感(I)–常规用药时达到的平均血药浓度相当于或略高于对细菌的MIC。对于毒性较小的药物，可适当加大剂量仍可望获得临床疗效•耐药(R)–药物对某一细菌的MIC高于治疗剂量药物在血或体液内可能达到的浓度；或细菌能产生灭活抗菌药物的酶，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌为耐药（如产青霉素酶的金葡菌对青霉素耐药）微生物对抗菌药耐药性1）天然或固有的耐药性：某种细菌固有的耐药，如肠球菌属的青霉素结合蛋白不易与头孢类结合2）获得性耐药性：细菌获得耐药基因，使原来敏感的细菌变为耐药，如MRSA是由于携带编码青霉素结合蛋白PBP2的mecA基因，使该菌对β－内酰胺类抗生素的亲合力显著降低,为目前临床最主要的耐药问题之一–多重耐药性：一种微生物通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上的抗生素耐药–交叉耐药性：对一种抗生素耐药的细菌菌株对同类的其它抗生素也耐药，称交叉耐药或协同耐药，具有相当重要的临床意义耐药机制•细菌可通过一种或多种机制对一种或多种不同类的抗菌药产生耐药性，或一种耐药机制可能导致细菌对几种类的抗菌药耐药1）抗菌药的渗透障碍－减少细菌体内药物浓度，增加外排（如，铜绿假单孢菌、淋球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等均存在主动外排系统，对氯霉素、红霉素和其它大环内酯类、喹诺酮类和β－内酰胺类抗菌药物耐药）－减低外膜的通透性（如革兰阳性菌可对四环素类、氯霉素、磺胺类、氨基糖苷类耐药）－减低细胞膜转运2）使抗菌药物灭活（可逆或不可逆）：β－内酰胺酶（包括ESBLs）、金属酶、AmpC酶等3）作用靶位改变（金葡菌、溶血链球菌、脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌对四环素、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖苷类耐药；肺炎链球菌对青霉素耐药；金葡菌、屎肠球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌对β－内酰胺类抗生素耐药）4）其它：增加对抗菌药物拮抗物的产量而耐药外膜细胞壁膜周间隙细胞膜两亲物质外排蛋白联结蛋白外膜蛋白细菌耐药外排机制大环内酯类、林可霉素类、链阳霉素类抑制肽酰转位酶而发挥抗菌活性靶位改变耐药机制PUCAPPPPPUCAGCAGGGUAGAPPPPGCAGGGUAGEF1EF2PUCAPPPPPUCAGCAGGGUAGAPPPPGCAGGGUAGEF1EF2细菌50S亚基23SrRNA甲基化，大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素类无法与靶位结合，细菌耐药（erm型耐药）；药物被细菌主动排除菌体（mef型耐药）喹诺酮类耐药机制（靶位改变、交叉传播）×细菌分类G+需氧球菌•葡萄球菌•链球菌•肠球菌G+需氧兼性厌氧杆菌•白喉杆菌•其他棒状杆菌•李斯特菌•炭疽杆菌•红斑丹毒丝菌G-需氧球菌•奈瑟球菌科–奈瑟球菌属•脑膜炎球菌、淋球菌–莫拉菌属•卡他莫拉菌G-需氧杆菌(非发酵菌)•假单胞菌科–假单胞菌属•绿脓杆菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽苛氧单胞菌•黄杆菌•不动杆菌科•鲍曼不动杆菌•硝酸盐阴性杆菌G-兼性厌氧菌•肠杆菌科–艾希氏菌属：大肠杆菌–枸橼酸杆菌属：异形枸橼酸杆菌–沙门菌属：伤寒杆菌、副伤寒杆菌–志贺菌属：痢疾志贺菌–克雷伯菌属：肺炎克雷伯菌–肠杆菌属：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌–沙雷菌属：粘质沙雷菌–变形菌属：普通变形杆菌、奇异变形杆菌G-兼性厌氧菌•弧菌科–弧菌属•霍乱弧菌•巴斯德菌科–嗜血杆菌属•流感杆菌、副流感杆菌G+厌氧球菌•消化球菌科–消化球菌属•消化球菌–消化链球菌属•消化链球菌G+厌氧无芽胞杆菌•乳杆菌科–乳杆菌属G+厌氧芽胞杆菌•芽胞杆菌科–芽胞杆菌属•炭疽杆菌–梭形芽胞杆菌属•破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、肉毒杆菌G-厌氧球菌•费氏球菌科–费氏球菌属•小费氏球菌G-厌氧杆菌•类杆菌科–类杆菌属•脆弱类杆菌G+需氧球菌•葡萄球菌•链球菌•肠球菌非典型病原体非典型病原体－衣原体•革兰染色阴性–细胞内寄生病原体，在细胞浆寄生,光镜可见的包涵体–不同于病毒的是它同时具有DNA和RNA及革兰阴性细菌类似的细胞壁–仅有一个属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体，鹦鹉热衣原体，肺炎衣原体和牛衣原体•其中肺炎衣原体为严格的人类病原体，世界普遍性，与人口密度有正向关系•儿童感染率在20%左右，随着年龄的增加感染率迅速上升，青壮年可达50%～60%，老年70%～80%•传染途径主要通过呼吸道分泌物的人-人传播。因此，家庭、学校、军队以及其它人口集中的工作区域可存在小范围的流行•肺炎衣原体的感染还可能与哮喘、冠心病及动脉粥样硬化的发病、阻塞性肺部疾病的急性发作和恶化有关–诊断：PCR(假阳性较多）、血清学－微量免疫荧光试验(MIF)（双份血清抗体滴度4倍或以上升高）–治疗：红霉素类、四环素类或氟喹诺酮类药物非典型病原体－支原体•革兰染色阴性–简单的原核细胞，大小介于细菌和病毒之间，结构简单，多数成球形，没有细胞壁–支原体不侵入机体组织与血液，而在呼吸道或泌尿生殖道上皮细胞粘附并定居后引起细胞损伤–支原体属有：人型支原体、唾液支原体、发酵支原体、肺炎支原体、口腔支原体、生殖支原体、脲原体属、解脲脲原体•肺炎支原体肺炎，是学龄前儿童及青年人常见的一种肺炎•主要通过飞沫传播，潜伏期较长，可达2～3周，临床症状较轻，甚至根本无症状，若有也只是头痛、咽痛、发热、咳嗽等呼吸道症状•虽然病程较长，肺部病变较重，炎症吸收较慢，但绝大多数预后良好，合并症亦少–诊断：分离培养和血清学试验–治疗：可以选用红霉素、四环素、氟喹诺酮类非典型病原体－军团菌•需氧革兰阴性杆菌，是人类单核细胞和巨噬细胞内寄生菌–生长：嗜热怕冷。在温度较高的自来水以及如温泉等，或者蓄水池和池壁上的积垢中提供环境和营养条件，大量繁殖–军团病的病理改变涉及肺、肝、肾、肌肉及中枢神经系统等，其中以肺部病变最为显著•嗜肺军团菌引起的肺炎潜伏期约2～10日•以肺部感染伴全身多系统损伤为主要表现，也可表现为无肺炎的急性自限性流感样疾病•患者有短暂的不适，骤起高热,，可高达40℃以上，常伴寒战和间歇性干咳。咯血偶见。胸痛发生率33%，呼吸困难为60%，干咳、胸痛、呼吸困难逐渐加重，肺部啰音出现较早而实变体征较迟，可闻胸膜摩擦音•具有分布广、易造