抗菌药物概论

第32章抗菌药物概论药学院药物毒理教研室陈再兴抗菌药物：指对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌或真菌感染性疾病的一类药物。化学治疗（chemotherapy）：细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗简称化疗。化疗药物具备的条件：1.有高度的选择性2.不易产生抗药性3.毒副反应少4.优良的药动学条件5.性质稳定、使用方便、价格低廉机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系机体抗菌药物病原微生物抗病能力致病作用体内过程防治作用与不良反应抗菌作用耐药性第二节抗菌药物的作用机制第四节抗菌药的合理使用第三节细菌的耐药性第一节常用术语抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性（antibacterialactivity）：药物抑制或杀灭病原微生物的能力。最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration，MBC）药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度第一节常用术语抑菌药（bacteriostaticdrugs）仅能抑制微生物生长和繁殖而无杀灭作用的药物。杀菌药（bactericidaldrugs）不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能将其杀灭的药物。化疗指数（chemotherapeuticindex）是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）细菌与抗生素接触后，在撤药状态下，抗生素血药浓度低于MIC，甚或消失时，而细菌的生长仍受到持续的抑制作用，通常以抑制作用的持续时间（h）表示。第二节抗菌药物的作用机制NAC-GA胞质内胞膜内胞膜外NAC-Mur磷酸烯醇丙酮酸磷霉素氨基酸NAC-Mur三肽NAC-Mur五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸D-丙氨酸*2L-丙氨酸环丝氨酸***NAC-GA磷脂载体NAC-GA-NAC-Mur-磷脂焦磷酸脂*杆菌肽万古霉素甘氨酸*5*NAC-GA-NAC-Mur-十肽*β-内酰氨类抗生素转肽反应，交叉连接成细胞壁黏肽一、抑制细菌细胞壁的合成二、影响胞膜的通透性膜组成：脂质（磷脂和胆固醇）蛋白质糖多烯类（包括制霉菌素、两性霉素B等）与固醇类结合，多黏菌素类：与磷脂结合三、抑制蛋白质合成原核细胞：核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成真核细胞：核蛋白体为80S，由40S和60S亚基组成抗生素作用的部位：与50S亚基结合：氯霉素、林可霉素、大环内酯类与30S亚基结合：四环素、氨基糖苷类（还可影响蛋白质合成的多个环节）四、影响叶酸代谢五、抑制核酸代谢喹诺酮类通过抑制DNA复制过程中的拓扑异构酶，阻碍DNA复制而抗菌谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶↓二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+↓对氨苯甲酸一碳单位（PABA)↓核酸合成↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)一、细菌耐药性的产生细菌耐药性（bacterialresistance）是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。第三节细菌的耐药性天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物。用以抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。微生物接触到抗菌药也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。二、耐药性的种类耐药性分为：固有耐药、获得性耐药固有耐药（天然性耐药）：由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的如：链球菌对氨基糖苷类，肠道阴性杆菌对青霉素G，铜绿假单胞菌对多数抗生素获得性耐药：细菌接触抗生素后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径使其不被抗生素杀灭。如：金黄色葡萄球菌耐药。获得性耐药可以因不再接触抗生素而消失，也可由质粒介导成为固有耐药性。三、耐药的机制1.产生灭活酶灭活酶水解酶钝化酶β-内酰胺酶水解失活青霉素某些基团结合-OH、-NH22.改变细菌胞质膜通透性天然G-杆菌细胞外膜屏障青霉素改变G-杆菌氨基糖苷类钝化酶壁孔道改变3.细菌体内靶位结构的改变耐药性菌株靶位改变链霉素细菌核蛋白体30S亚基上链霉素作用靶位P10蛋白质改变利福平细菌RNA多聚酶的β亚基改变，与药物的结合力下降林可霉素、红霉素细菌核蛋白体23S亚基的腺嘌呤甲基化，与药物不能结合β内酰氨类PBPs改变4.影响主动流出系统流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白、和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统5.其他(改变代谢途径)细菌对磺胺类耐药是由于底物PABA↑（对药物具有拮抗作用）1.突变（mutation）遗传物质的结构改变而引起的变异。2.转导（transduction）以噬菌体为媒介，将供体菌DNA片段转移到受体菌内，使受体菌获得新的遗传性状，称为转导。3.转化（transformation）受体菌直接摄取供体菌的游离DNA片段并整合到自己基因组中从而获得新的遗传性状的过程称为转化。4.接合（conjugation）两个细菌直接接触，供体菌通过性菌毛将DNA转入受体菌内，使受体菌获得新的遗传性状的过程称为接合或细菌的杂交。四、耐药基因的转移方式第四节抗菌药的合理使用一、抗菌药临床应用的基本原则（一）严格按照适应证选药（二）病毒性感染和发热原因不明者不予抗菌药（三）正确把握抗菌药剂量（四）正确治疗皮肤黏膜等局部感染（五）预防应用及联合应用二、抗菌药物联合应用（一）抗菌药联合应用的意义优点：1．↑疗效2．延迟或↓耐药菌出现3．扩大抗菌范围4．↓各抗菌药剂量同时↓各抗菌药不良反应滥用：1.↑不良反应2.二重感染3.耐药4.浪费药物5.延误治疗（二）联合用药的指征1.严重感染2.混合感染3.单一药物不能控制的感染性心内膜炎或败血症4.长期用药可能产生耐药5.为了↓药物毒性反应（如两性霉素B+氟胞嘧啶）（三）联合用药可能产生的结果抗菌药的分类：第Ⅰ类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类第Ⅱ类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类第Ⅲ类:速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类第Ⅳ类:慢效抑药药：如磺胺类1+2：协同（增强）作用如：青霉素（破坏细菌细胞壁）+链霉素或庆大霉素（进入胞内发挥作用）1+3：拮抗（可能）作用如：四环素或氯霉素（抑制蛋白的合成）+青霉素（作用不能发挥）2+3：协同（增强或相加）1+4：协同作用如：青霉素+磺胺嘧啶三、肝肾功能损害时抗菌药的应用（一）肾功能损害：主要经肾排泄的药物（宜↓量或↑给药间隔时间）。避免使用对肾有毒性的药物如：万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等肝功能障碍的影响（二）肝功能障碍的影响：（1）肝功能↓慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等，（2）早产儿、新生儿：忌用氯霉素