抗菌药物治疗性应用的基本原则

抗菌药物治疗性应用的基本原则复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室抗感染治疗疗效的决定因素人体状况•感染种类•免疫状态•基础疾病治疗效果微生物学•病原菌•耐药性药代动力学•吸收、分布代谢、排泄•组织浓度•给药方案药效学•抗菌活性•抗菌谱•时间/浓度依赖型•杀菌剂/抑菌剂•抗菌时效•临床研究结果•临床效果•细菌清除•患者依从性•耐受性•时效•价格没有最好的抗菌药只有最合适的抗菌药药物抗感染治疗基本思路明确临床和病原学诊断药动学，药效学对病原菌的抗菌作用药物到达感染部位并维持治疗浓度PK/PD模式生理、病理状态经验治疗与病原治疗个体安全（不良反应）与人群安全（减少耐药）慢性咳嗽和黄痰-原因•哮喘•后鼻腔鼻漏•病毒感染后气道高反应性•胃酸返流•吸烟相关的慢性支气管炎•支气管扩张症•弥漫性泛细支气管炎•肺泡蛋白沉积症•急性发热－WBC不高/淋巴增高（无感染灶）－病毒！－WBC增高/中性粒增高/核左移－可能细菌！－部位/病原体？－原发性菌血症？•慢性发热－IE、布病、慢性感染灶？结核病？－非感染性发热药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断5细菌性感染诊治的难点1多种疾病易误诊为细菌感染发热是细菌感染的最常见症状，但发热不一定就存在感染“发热待查FOU”患者的常见病因：1/3感染病如肺外结核、伤寒、心内膜炎、肝脓肿、病毒感染如传单1/3结缔组织病如血管炎、SLE1/3肿瘤如淋巴瘤6严格掌握抗菌药物使用指征严格掌握抗菌药的应用指征是做到合理应用抗菌药物、控制细菌耐药性上升及减少不良反应最为重要的措施抗菌药物的耐药性多由细菌接触药物后，在抗生素压力（selectivepressure）下产生7难点1的克服办法提高感染病的诊断与鉴别诊断水平感染科医师应具备临床感染病、临床微生物、临床X线读片等能力感染科医师应具备“发热待查”的诊治能力强化概念：抗菌药不是“退烧药”“诊断为细菌性感染者，方有指证应用抗菌药”抗菌药物治疗性应用的基本原则1.诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物2.尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物3.抗菌药物的经验治疗4.按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药5.综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案9病原诊断金葡菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌支原体……临床诊断肺炎尿路感染胆囊炎脑膜炎心内膜炎……细菌性感染诊治的难点2临床诊断容易病原诊断困难10为何病原诊断困难？病原微生物不易检测苛养菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌非典型病原体临床医师送检问题血培养送检率低未在使用抗菌药前留取标本我国临床微生物室软、硬件问题微生物的寄殖问题如痰培养获得的各种细菌1120.65%11.48%46.89%20.98%单细菌感染混合感染单非典感染未检出刘又宁，等.中华结核和呼吸杂志2006;29(1):3-8社区获得性肺炎流调，病原学近50％阴性社区获得性肺炎病原学诊断率低：病原不易检测、临床送检率低抗菌药物临床应用专项督查要求提高微生物送检率要求的更新2011对接受抗菌药物治疗患者，微生物检验样本送检率不得低于30%2012抗菌药物使用前微生物检验样本送检率：接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者，不低于50%接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者，不低于80%难点2的克服办法：提高送检率、用药前送检上海地区血培养分离菌在临床分离菌中的比例逐年上升n＝305814hospitalsn＝69611hospitals协和医院1993－2004，7.7%(1550/20159)这一成绩是在临床微生物、临床感染及感控专业的共同努力下取得的难点2的克服办法：提高血培养送检率4.74.94.13.75.36.16.67.78.58.99.611.312.6246810121999200020012002200320042005200620072008200920102012Year%14呼吸道分泌物检出念珠菌属的临床意义呼吸道分泌物分离到的念珠菌很少提示侵袭性念珠菌感染，不需要抗真菌治疗（A-III）15气道分泌物中分离出曲霉的意义免疫功能正常：定植76例曲霉培养阳性非粒细胞缺乏患者48例定植，19例曲霉球，慢性坏死性肺曲霉病7例，2例曲霉支气管炎，无1例急性侵袭性肺曲霉病粒细胞缺乏/白血病：阳性预测值80－90％中低危患者：广谱抗生素治疗、营养不良、肾移植、HIV感染者、实体器官移植、长期糖皮质激素治疗：阳性预测值10－30％结合胸部影象学、血清抗原检测，以及气道分泌物直接镜检PerfectJR.ClinInfectDis2001,33:1824-183316尽可能进行病原治疗的益处病原治疗是有针对性的治疗：根据病原及药敏选用药物提高疗效增加使用窄谱抗菌药的可能减少联合用药的可能减少不良反应降低药品费用17葡萄球菌感染的抗菌治疗不产青霉素酶菌株（5%）：青霉素G甲氧西林敏感菌株（MSSA）：苯唑西林、头孢唑啉、氨苄西林/舒巴坦甲氧西林耐药株（MRSA）:万古霉素、替考拉宁VISA或hVISA：利奈唑胺、达托霉素细菌感染诊治难点3：同一个病原菌，耐药性不同选用的抗菌药完全不同18难点3的克服办法提高病原诊断率，明确药敏试验结果在数个敏感的药物中选择合适的抗菌药首先选用首选药物根据患者的病理生理情况选药及调整给药方案细菌耐药性——细菌感染治疗的又一个难点不同的细菌选用不同的抗菌药同一个细菌，耐药性不同，选用的抗菌药也完全不同细菌耐药性高、上升迅速抗菌药物治疗性应用的基本原则1.诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物2.尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物3.抗菌药物的经验治疗4.按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药5.综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案21病原治疗不同细菌的感染，选用不同抗菌药物同一种细菌感染，根据不同的药物敏感性选用不同抗菌药经验治疗根据不同感染部位的常见病原菌及其对抗菌药的敏感性选择抗菌药细菌性感染诊治的难点4经验治疗多病原治疗少经验治疗容易造成广覆盖、过度使用抗菌药问题对有“经验”的医师来说，经验治疗是简单、易行的方法对没“经验”的医师来说，是“瞎蒙”经验性抗感染治疗的依据BasisforEmpiricalTherapy应当参考：流行病学：病原菌分布及敏感性危险因素原发病诊断指南推荐革兰染色涂片个体化经验治疗影响因素年龄基础疾病发病场所疾病严重程度感染类型23先前用药药物过敏史耐药菌定植肝、肾功能ClinicalInfectiousDiseases2008;47:S14–2073.1％26.9％4.2％7.9％15.7％35.9％36.2％65.1％32.2％2.7％2014年上海地区102113株细菌分布情况革兰阴性菌革兰阳性菌临床分离细菌的分布--“阴盛阳衰”2014上海地区在各标本中主要细菌的分布（％）伤口分泌物尿液血液呼吸道标本脑脊液、胸腹水42363株27675株4820株6294株10234株克雷伯菌属(20.7)金葡菌（13.3）不动杆菌(17.9)铜绿假单胞菌(15.6)大肠埃希菌(47.9)肠球菌(20.7)克雷伯菌（9.4）金葡菌(23.1)大肠埃希菌(24.1)铜绿假单胞(10.7)凝(-)葡萄球菌(52.7)大肠埃希菌(11.5)金葡菌(5.9)克雷伯菌（7.8）凝(-)葡萄球菌(35.7)大肠埃希菌(21.5)肠球菌属(7.5)克雷伯菌属（11.1）变形杆菌属（4.4）克雷伯菌属(13.3)凝(-)葡萄球菌(13.0)克雷伯菌属(13.1)肠球菌属(18.5)大肠埃希菌(21.4)2014年上海地区大肠埃希菌和克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率（%）01020304050607080IMPMEMTZPAMKSCFFOSCMZFEPCAZGENCIPCTXCXMCZPIP11.144.47.199.330.731.143.759.463.363.868.777.113.213.917.212.619.217.926.92532.326.527.145.748.952.252.42165814361耐药率（%）大肠埃希菌对IMP、MEM的耐药率约1%左右、对TZP、AMK、SCF、FOS、CMZ的耐药率小于10%肺炎克雷伯菌对IMP、MEM的耐药率约14%左右、对TZP、AMK、SCF、FOS＜20%中国CAP监测资料LiuYouningetc。ChinJofTuberculLungDis2006；29（1）3-8，EurJClinMicrobiolInfectDis(2006)25:369–374％CAP的经验治疗门诊治疗1.既往健康，无DRSP感染危险因素大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素)(A；I)多西环素(C；III)ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72CAP的经验治疗门诊治疗存在慢性心、肺、肝或肾等基础疾病，糖尿病，酗酒，恶性肿瘤，无脾，免疫抑制疾病或使用免疫抑制药物，既往3个月内使用抗菌药（此类病例应该选择不同种类抗菌药作为替代药物）呼吸氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星或左氧氟沙星）（A；I）β内酰胺类+大环内酯类（A；I）ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72选用：大剂量阿莫西林1gtid、AM/CL2gbid备选：头孢曲松、头孢泊肟、头孢呋辛CAP的经验治疗住院，非ICU治疗呼吸氟喹诺酮类（A，I）β内酰胺类(头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林、厄他培南)+大环内酯类（A，I）ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72CAP的经验治疗住院，ICU治疗β内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松或AM/SB）+阿奇霉素（A，II）或呼吸FQ（A，I）（青霉素过敏患者，推荐选用呼吸FQ和氨曲南）ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–7232CAP的经验治疗如考虑假单胞菌感染抗肺炎链球菌、抗假单胞菌β内酰胺类（PIP/TAZ、头孢吡肟、IMI或MER）+环丙沙星或左氧氟沙星或上述β内酰胺类+AG和阿奇霉素或上述β内酰胺类+氨基糖苷类和抗假单胞菌氟喹诺酮类（青霉素过敏患者以氨曲南代替上述β内酰胺类）（B；III）如果考虑CA-MRSA，加用万古霉素或利奈唑胺（B，III）ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–7233经验治疗不是无目标的用药经验治疗中“隐含”着病原治疗，是针对某部位感染的常见病原菌的治疗经验治疗≠广覆盖治疗（“大万能”）≠使用广谱抗菌药经验治疗的修正—随访、疗效评估经验治疗的目标：覆盖最可能的病原菌，不是覆盖所有病原治疗3-5天后进行随访、疗效评估根据治疗反应确定是否需要调整治疗方案根据病原菌检测结果调整治疗方案34指南的合理应用应用价值对诊断的价值对临床诊断、疾病严重度判断等的价值对病原诊断的价值对抗菌治疗的价值根据国际上的大量循证依据，不同宿主背景（如年龄、基础疾病、获得感染的场所等）下的常见病原体及耐药性，推荐相应的抗菌治疗方案应用指南需注意根据当地的病原学特点及其耐药性进行灵活的使用，如CAP无基础疾病年轻患者的抗菌治疗推荐美国、欧洲、中国不同3536难点4的克服办法注重细菌性感染诊治的正确流程：先留取标本，再给予抗菌药治疗，后根据药敏结果调整用药掌握各类感染的常见病原菌及临床常见病原菌对抗菌药的耐药性现状，选用合适的抗菌药作经验治疗抗菌药物治疗性应用的基本原则1.诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物2.尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物3.抗菌药物的经验治疗4.按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药5