血液疾病课件：慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病Chronicmyelocyticleukemia慢性粒细胞白血病(CML)分三期：慢性期、加速期、急变期造血干细胞恶性克隆性疾病白细胞计数增高可见各阶段粒细胞以中晚阶段为主脾脏明显增大甚至巨脾90%以上存在Ph′染色体和BCR/ABL融合基因慢性期早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重等腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛50%肝轻至中度肿大胸骨中下段压痛阳性白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓【临床表现】加速期不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大、原有治疗药物无效。急变期CML的终末期，临床表现与AL相似，多为急粒变，20%-30%为急淋变，偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。预后极差1、血象①WBC：计数明显增高，可达（10-200）109L或更高，中性粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始和早幼粒细胞5％（加速期及急变期原始细胞增多）嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性②RBC：慢性期正常或轻度减少，加速及急变期③PLT：慢性期正常或，急变期【实验室和辅助检查】2、骨髓象：慢性期增生明显至极度活跃以粒系为主，粒/红比例明显增高中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多原粒10％嗜酸、嗜碱性粒细胞增多红系相对减少巨核细胞正常或增多，晚期减少中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效时活性可增高，复发时又下降骨髓活检：不同程度骨髓纤维化加速期原粒＋早幼粒细胞数值介于慢性期和急变期之间急变期原粒＋早幼粒细胞≥30％CML慢性期骨髓象3、细胞遗传学及分子生物学改变90％以上CML患者细胞中出现Ph′染色体（小的22号染色体），显带分析为ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR检查：BCR-ABL融合基因（+）5％CMLBCRABL融合基因阳性，Ph′染色体阴性。Ph染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是确定诊断的依据加速及急变期易有附加染色体的异常4、血液生化尿酸LDH溶菌酶Ph′染色体t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp90bp165bp21M图1RT-PCRBcr-abl融合基因电泳图注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2P210bcr-abl（强酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖细胞增殖失控/自主生长﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血细胞提前释放至循环BM增生极度活跃肝脾肿大WBC/PLT/RBCv1.白细胞持续增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改变4.NAP↓5.Ph′染色体6.BCR-ABL融合基因【诊断和鉴别诊断】诊断依据国际骨髓移植登记组对CML分期标准分期临床表现慢性期无明显症状无加速期或急变期特点加速期常规治疗下难以控制白细胞数／需加大剂量／停药间期缩短白细胞倍增时间小于5天骨髓或血中原粒细胞≥10％骨髓或血中原粒细胞＋早幼粒细胞≥20％血中嗜碱性粒细胞＋嗜酸性粒细胞≥20％常规治疗后贫血或血小板减少不改善持续性血小板数增高附加染色体异常（涉及新的克隆）脾进行性肿大发生绿色瘤或骨髓纤维化急变期骨髓或血中原粒细胞＋早幼粒细胞≥30％【鉴别诊断】一、Ph′染色体阳性的其他白血病Ph′染色体阳性急淋无慢性期的CML急淋变临床表现中度脾肿大脾肿大更明显Ph′染色体缓解时消失难以削减复发时再现BCR基因断裂点50％在M-BCR上游M-BCR蛋白产物为P190蛋白产物为P210类白慢粒原发病感染、恶性肿瘤等无脾不大或轻度肿大明显（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒颗粒常有常无嗜酸嗜碱细胞正常增多NAP强阳性活性↓Ph（-）（+）治疗随原发病治愈而消失需特殊治疗而缓解二、类白血病反应相似处：脾大、血象中WBC，出现幼粒细胞鉴别点：多数WBC＜30109/LNAP阳性Ph染色体（-）骨髓纤维化改变：外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性三、骨髓纤维化治疗化学治疗干扰素伊马替尼异基因造血干细胞移植治疗原则着重于慢性期的治疗，力争分子水平的缓解和治愈慢性期CML疗效评估指标•血液学完全缓解（HCR）：血象、骨髓象恢复正常•细胞遗传学缓解显著细胞遗传学缓解（MCyR）：骨髓Ph阳性细胞＜35％完全细胞遗传学缓解（CCyR):骨髓Ph阳性细胞为0•分子生物学缓解完全分子学缓解（CMoR):BCR/ABL转录本定量阴性主要分子学缓解（MMoR)BCR/ABL较治疗前基数下降≥3log(一）化学治疗1.羟基脲首选化疗药是S期特异性抑制DNA合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。2.白消安（马利兰）烷化剂,作用于早期祖细胞2－3周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-4周WBC20109L时减半量,WBC10109L时停药副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制目前很少应用只能达到血液学缓解，不改变生存期(40个月左右)3.靛玉红从当归芦荟丸主要成分青黛中提取用药20-40天白细胞下降副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等4.小剂量阿糖胞苷15-30mg/m2.dIVD/IH，连用10天常与干扰素合用少数Ph′（＋）细胞↓,甚或转阴α干扰素（IFN-α）用法：300-500万UIH每周3-7次，持续一年或更长常与羟基脲、小剂量Ara-C、HHT合用疗效：血液学完全缓解（HCR):50-70%细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%。对加速期和急变期的患者无效副作用：发热、流感样症状（二）生物治疗甲磺酸伊马替尼（格(三）甲磺酸伊马替尼（格列卫）是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物与ABL酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合竞争↓阻断ATP与ABL结合抑制↓ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程↓预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-KitPPPADPPPPPPATP信号转导底物效应分子Bcr-Abl的信号转导激酶结构域通过磷酸化激活底物蛋白如PI3激酶激活的底物启动细胞增殖和生存中信号级联反应Bcr-Abl甲磺酸伊马替尼：作用机制甲磺酸伊马替尼占据了Abl激酶结构域中的ATP结合位点这阻止了底物磷酸化和信号转导信号的缺失抑制了增殖和存活PPPPATPSIGNALING甲磺酸伊马替尼Bcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.适用症：Ph′(BCR-ABL)阳性的慢性期、加速期、急变期CML方法：慢性期400mg/d急变期和加速期600-800mg/d疗效：慢性期初治HCR98%；CyR83%；MoR68%干扰素治疗失败者HCR95%；CyR60%；MoR41%BCL-ABL融合基因转阴7%副作用：中性粒细胞↓、血小板↓恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、肌痛问题：维持用药时间、如何克服耐药KantarjianH,SawyersC,HochhausA,etal.NEnglJMed.2002;346:645-652TalpazM,SilverRT,DruckerBJ,etal.Blood.2002;99:3530-3539Dataonfile.NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland.100806040200显著细胞遗传学缓解率完全细胞遗传学缓解率慢性早期慢性晚期加速期急变期患者缓解率（％）85%76%49%30%21%15%14%5%越早应用格列卫细胞遗传学缓解率越高!异基因造血干细胞移植（AllOSCT）是唯一能治愈CML的方法时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行条件：HLA相合同胞或无关供者，45岁以下疗效：HLA相合同胞3-5年无病生存率达60-80%无关供者3-5年无病生存率达35-57%风险：风险评估积分≤2分者，移植相关死亡率≤31％，可作为一线治疗风险评估积分≥3分者，可先行伊马替尼治疗，无效时再考虑AllOSCT非清髓性造血干细胞移植—年龄较大，不适和常规移植。自体移植—少数可获得短暂细胞学缓解，存活期长于常规化疗者（四）骨髓移植偶用于伴有腹胀的巨脾以缓解症状，不改变病程（五）脾放射按AL化疗：缓解率低，缓解期短取慢性期骨髓低温保存，作为急变时自体骨髓移植用再次进入慢性期维持时间短，多不超过3个月（六）CML急变的治疗预后中位生存期约39-47个月5年生存率为25%-35%8年生存率为8%-17%影响预后的主要因素：①老年、巨脾、白细胞数过高、血小板数过高或低于正常，附加染色体异常②治疗方式Seeyounexttime